TRATAMENTO 

Boa parte dos pacientes com GNM apresenta remissões espontâneas e função renal estável durante muitos anos. Nesses pacientes o tratamento específico, poderia trazer mais malefícios, do que benefícios, uma vez que ele é feito com drogas (corticóides e citostáticos), que apresentam efeitos colaterais importantes e freqüentes. 

Além disso, as características evolutivas da GNM, fazem com que a avaliação dos possíveis efeitos de determinado esquema terapêutico seja bastante complexa. Assim trabalhos, que se propõem a testar o efeito de uma dada droga ou associação de drogas, devem comparar de maneira prospectiva a evolução a longo prazo, de um grande número de pacientes tratados, com a de pacientes controle (tratados com placebo, ou sem tratamento específico). A escolha do grupo tratado e do grupo controle deve ser feita ao acaso. Outros fatores que devem ser analisados com cuidado são a freqüências e a gravidade dos efeitos colaterais. Infelizmente na literatura são poucos os trabalhos que preenchem estas características. 

Por esses motivos a validade do tratamento da glomerulonefrite membranosa ainda hoje é bastante discutível(6).(7;8;10;14;16;17;20;24-29;36;42-44)

Corticoesteróides 

Os corticoesteróides começaram a ser utilizado no tratamento da GNM, de maneira empírica, a partir da década de 60, sendo que a experiência de vários grupos com a utilização dessas drogas, passou a ser publicada a partir da década de 70. A maior parte desses trabalhos são levantamento retrospectivos, nos quais a decisão de tratar ou não tratar o paciente, dependiam da opção de um determinado membro da equipe. Como era de se esperar alguns grupos chegaram a conclusão de que os corticosteróides apresentavam resultados benéficos (2;21;32;52;56),enquanto outros, relataram que essas drogas não alteram a história natural da GNM (19;22;31;40;45;53)

Na literatura existem 4 estudos prospectivos controlados que avaliaram o efeito dos esteróides (quadro 9). O primeiro analisou número pequeno de pacientes (16), tomando doses baixas de esteróides, (32 mg/dia durante 3 semanas, seguidos por 20 mg/dia por pelo menos 6 meses), e não encontrou diferenças significantes entre os grupos tratados ou não tratados (11)

No estudo colaborativo americano, foram estudados 72 pacientes; 34 receberam prednisona na dose de 125 mg, em dias alternados, durante pelo menos 2 meses, e 38 receberam placebo. A freqüência de remissões, durante os primeiros quatro meses foi maior no grupo tratado (6/33) do que no grupo recebendo placebo (0/38). Nas avaliações realizadas aos 6, 12, 24 e 36 meses, essa diferença desapareceu. Em relação função renal, nos pacientes tomando placebo, a depuração de creatinina endógena diminuiu em média 10 % ao ano, enquanto que no grupo tomando esteróides essa queda foi de 2 %. A maior crítica existente a esse trabalho, é que a velocidade de queda da função renal dos pacientes do grupo placebo, foi muito maior do que a observada nas várias séries que descreveram a história natural da GNM, sem tratamento (15)

Posteriormente Cattran e cols (12) publicaram os resultados obtidos no Canadá onde a evolução da GNM foi comparada entre pacientes que receberam prednisona, (n = 88) na dose de 45 mg/m² de superfície corporal, em dias alternados, durante 6 meses e pacientes que não receberam tratamento específico (n = 91). Não se observou diferença da freqüência de remissão da síndrome nefrótica ou da velocidade de queda da filtração glomerular (grupo tratado = 4,2 ml/min, grupo controle = 1,2 ml/min; p <0,05) entre ambos os grupos. 

Cameron e cols avaliaram 103 pacientes seguidos durante 3 anos, 51 tratados com prednisona (100 a 150 mg/dias alternados, durante 8 semanas) e 52 não tratados; observaram que ao final do seguimento não houve diferença quanto a depuração de creatinina endógena ou de excreção urinária de proteínas entre o grupo tratado e o grupo controle(9).

Quadro 9 - Efeito dos corticosteróides- Estudos prospectivos

Resultados
Proteinúria	Perda de função renal
Cameron e cols (11)	16	30 mg/dia durante 3 semanas, seguido por 20 mg/dia por 8 semanas	Não alterou	Não alterou
Coggins e cols(15)	72	150 mg/dias alternados durante 2 meses	Não alterou	Diminuiu velocidade
Cattran e cols (12)	179	45mg/m2 superfície corporal em dias alternados durante 6 meses	Não alterou	Não alterou
Cameron e cols (9)	103	100 a 150 mg/dias alternados	Não alterou	Não alterou

Drogas imunossupressoras e/ ou citostáticas

Frente aos resultados obtidos com esteróides, vários autores testaram o efeito de drogas citostáticas ou imunossupressoras, associadas ou não ao uso de corticosteróide. 

Em 1995, Imperiale e cols (33) publicaram estudo de meta-analise, onde avaliaram o efeito de drogas citotóxicas, em trabalhos controlados, sobre a evolução da síndrome nefrótica e chegaram a conclusão de que o risco relativo do paciente tratado com drogas citostáticas apresentar remissão completa ou parcial, quando comparado com o grupo controle (tratamento sintomático ou tratamento sintomático + corticosteróide ) foi de 2,3 (Intervalo de confiança a 95% (IC 95%) = 1,7 – 3,2) e que de para se obter uma remissão seria necessário tratar aproximadamente 3 pacientes (IC 95% = 2,1- 4,4). Quando os autores estudaram a resposta ao clorambucil ou a ciclofosfamida isoladamente estes dados não se alteraram de maneira importante. Segundo os autores não foi possível, devido a escassez de dados, avaliar a influência dessas drogas, sobre a função renal. 

Poucos são os estudos controlados nos quais se testou o uso de drogas citostáticas associadas ou não ao corticosteróide (Quadro 10).

Quadro 10 - Efeito de drogas citostáticas -Estudos prospectivos
 

Em 1972, Donadio e cols (18) relataram o resultado de estudo prospectivo com uso de ciclofosfamida isolada (1,5 a 2,5 mg/kg/dia) durante um ano, no qual não houve diferenças significantes entre o grupo tratado e o grupo controle tanto na proteinúria como na evolução da função renal. O pequeno número de pacientes seguidos neste estudo (11 tratados e 11 não tratados), no entanto, dificulta a sua interpretação.

A evolução de 19 pacientes tratados com ciclofosfamida (1,5 mg/kg/dia), durante 6 meses, associada a warfarin e dipiridamol (200 a 400 mg/dia), durante 24 meses, foi comparada com a evolução de 21 pacientes recebendo apenas tratamento sintomático. Ao final de 2 anos observou-se diminuição da proteinúria, no grupo tratado, porém não houve diferença significante entre a média da creatinina dos grupos tratados e controle (41)

Lagrue e cols compararam o efeito da azatioprina (3mg/kg/dia durante 6 meses) ao efeito do clorambucil (0,2 mg/kg/dia durante os primeiros 6 meses e 0,1 mg/kg/dia nos 6 meses seguintes) com pacientes sem medicação específica. O grupo tratado com clorambucil apresentou diminuição da proteinúria, enquanto que o tratado com azatioprina não diferiu do grupo controle. Os pacientes tratados com clorambucil, apresentaram efeitos colaterais importantes e freqüentes (35).

No trabalho do Medical Research Council Working Party (39)}, onde foi testada a ação da azatioprina (2,5 mg/kg/dia) associada ao uso de corticosteroide (20mg/dia) durante 8 semanas, não se observou diferenças entre os grupos tratados e não tratados. Também neste trabalho, o pequeno número de pacientes estudados (14) dificulta se chegar a alguma conclusão. 

Ponticelli e cols(311) propuseram um esquema terapêutico no qual o paciente inicialmente recebe metilprednisolona iv 1g, durante 3 dias, seguido de prednisona 0,5 mg/ kg, por via oral durante vinte e sete dias. Após esse período o paciente é medicado com clorambucil 0,2 mg/kg/dia durante um mês. Esses ciclos são repetidos por 3 vezes. Após 10 anos de seguimento, dos 51 pacientes tratados inicialmente 9 perderam o seguimento. Dentre os 42 restantes, 17 (40%) estavam em remissão completa e 9 (22%) em remissão parcial Dentre os 49 não tratados, 10 perderam o seguimento, 2 (5%) estavam em remissão completa e 11 (28%) em remissão parcial. A função renal piorou em 6 pacientes tratados (em 4 a creatinina sérica aumentou mais que 50% e 2 apresentaram insuficiência renal terminal) e em 17 não tratados (houve aumento de creatinina sérica maior que 50% em 8 e progressão para insuficiência renal crônica em 9)(49)

O mesmo grupo comparou a evolução de pacientes recebendo clorambucil e corticóide (n = 45) com aqueles recebendo apenas corticosteróide (n = 47) e chegaram a conclusão que os pacientes tratados com clorambucil e corticosteróides apresentaram durante os primeiros 3 anos de seguimento maior freqüência de remissão da síndrome nefrótica (1⁰ ano = 58%, 2⁰ ano = 54%, 3⁰ ano = 56) do que os tratados apenas com corticosteróides (1⁰ ano = 26%, 2⁰ ano = 32%, 3⁰ ano = 40%; p < 0,05), porém no quarto ano de seguimento essa diferença não foi mais observada (grupo tratado com clorambucil + corticosteróide = 62%; grupo tratado somente com corticosteróide = 42%; p >0,05). Quanto a evolução da função renal não houve diferença significativa entre os 2 grupos(48).

Outra variação desse esquema, onde o clorambucil foi substituído por ciclofosfamida na dose de 2,5 mg/kg, por via oral, foi também testado pelo grupo italiano. Neste estudo observou-se, nos pacientes seguidos por pelo menos 1 ano, que aqueles tratados com ciclofosfamida apresentaram maior freqüência de remissão da síndrome nefrótica (40 em 43; 93%) do que aqueles tratados com clorambucil (36 em 44; 82%; p < 0,05). Quanto a filtração glomerular não se observou diferença entre ambos os grupos (46).

A cicloporina, também tem sido utilizada no tratamento da GNM. Guasch e cols (30) trataram 14 pacientes durante 12 semanas, com ciclosporina ( 4 a 6/ mg/kg) obtendo remissão parcial em 10. Ambalavan e cols,(1) observaram que o uso de ciclosporina em pacientes com GNM, reduziu a intensidade da proteinuria em aproximadamente 50% do seu valor anterior, porém após a suspensão do tratamento essa redução se manteve em menos de ¼ dos pacientes. A falta de grupo controle e o curto período de seguimento, no entanto, tornam difícil analisar a validade desse esquema terapêutico. 

Tratamento de pacientes com insuficiência renal

Outro enfoque que tem sido usado mais recentemente é o de acompanhar o paciente de perto e tratar apenas aqueles nos quais ocorra a diminuição da filtração glomerular. Trabalhos avaliando o tratamento de pacientes que apresentam queda de função renal geralmente estudam pequeno número de pacientes e de maneira geral não têm grupo controle, o que torna a análise crítica bastante difícil (Quadro 11). 

Quadro 11 - Efeito do tratamento sobre a função renal, em pacientes com diminuição da filtração glomerular.
 

Short e cols (51) trataram 15 pacientes que apresentavam queda progressiva de função renal com metilprednisolona, iv, durante 5 dias seguido de prednisona por via oral e relataram que houve diminuição da proteinúria e melhora de função renal na maioria de seus pacientes, porém essa resposta foi de curta duração. 

Outra droga que tem sido utilizada nessas situações é a ciclofosfamida West e cols (54) trataram 9 pacientes com creatinina sérica maior que 1,5mg/dL com ciclofosfamida (1,5 mg/kg/dia) por período médio de 23 meses. O grupo controle foi composto por 17 pacientes. Após 50 meses de seguimento, 8 pacientes do grupo controle apresentavam insuficiência renal grave (creatinina sérica > 4,5 mg/dL) sendo que 2 estavam em diálise, enquanto nenhum dos pacientes tratados apresentava insuficiência renal grave. Em 1992, Jindall e cols (34) apresentaram os resultados do seguimento desses mesmos pacientes, por um período de 5 anos e relataram que do grupo tratado, 1 tinha evoluído para insuficiência renal crônica terminal, 1 tinha morrido e 4 mantinham-se com creatinina plasmática abaixo de 2 mg/dL. Enquanto que no grupo controle 10 pacientes (57%) estavam em tratamento dialítico. 

Bruns e cols (5) utilizaram ciclofosfamida associada (n = 10) ou não a corticosteróides (n = 1) em 11 pacientes que vinham apresentando elevação da creatinina sérica (de 1,6 mg/dL para 2,2 mg/dL) antes do tratamento. Após 6 meses de seguimento houve diminuição da creatinina sérica em 10. Destes 8 foram seguidos por período que variou entre 24 e 54 meses, sendo que em 7 a função renal se manteve estável.

A resposta ao uso de ciclofosfamida, em bolo, iv, 1 vez por mês associada a corticosteróides foi comparada ao uso de pulso de metilprednisolona, 1 vez por mês seguido por esteróides orais. A duração do tratamento foi de 6 meses, tendo sido tratados 13 pacientes em cada grupo, todos eles com perda progressiva de função renal. Após seguimento médio de 29,2 ± 17,1 meses não foi observada diferença significante entre ambos os grupos (23)

Mathieson e cols (38) relataram que de 8 pacientes tratados com o esquema descrito por Ponticelli e cols (clorambucil + corticosteróide) todos apresentaram diminuição da proteinúria, em 6 houve aumento da depuração da creatinina endógena, em 2 a velocidade de progressão para insuficiência renal diminuiu. Embora os resultados tenham sido animadores a freqüência de efeitos colaterais (náuseas e vômitos em 4 e mielotoxicidade em 4), torna a utilização deste esquema bastante questionavel. 

Devido a alta freqüência de mielotoxicidade, Brunkhorst e cols (4) utilizaram o esquema italiano modificado (clorambucil na dose de 0,12 mg/kg/dia, metilprednisolona iv na dose de 500mg/ 3 dias /mês), em 17 pacientes com GNM, 9 com queda de função renal. Desses 9 pacientes, 7 apresentaram diminuição da creatinina sérica depois do tratamento (creatinina sérica pré tratamento ~ 2,56 ± 0,4 mg/dL, pós tratamento ~ 1,98 ± 0,3 mg/dL). Dentre os 17 pacientes, apenas 1 apresentou leucopenia. 

Recentemente foram publicados dois trabalhos comparando e a eficácia do esquema descrito por Ponticelli e cols (clorambucil associado a corticosteróide)(47) com o uso de ciclofosfamida. Em ambos os trabalhos (50), a dose de clorambucil utilizada foi de 0,15 mg/kg/dia ao invés de 0,2 mg/kg/dia como proposto. Em um deles (50) a ciclofosfamida foi aplicada por via intravenosa (750mg/m² de superfície corporal, uma vez por mês, durante seis meses), associado ao uso de corticosteróide e no outro (3) a ciclofosfamida foi administrada, por via oral, na dose de 1,5 a 2,0 mg/kg/dia durante seis meses. Os resultados do trabalho (50) que utilizou ciclofosfamida injetável, mostraram que 6 meses depois do início do tratamento, os pacientes que receberam ciclofosfamida apresentavam aumento da creatinina sérica (creatinina sérica no início do tratamento ~2,5 ± 0,9 mg/dL; no final ~ 3,4 ± 1,6 mg/dL), enquanto que os pacientes tratados com clorambucil + corticóide apresentaram queda da creatinina sérica (valor inicial ~ 2,9 ± 1,3; final ~ 2,1 ± 1,2mg/dL). 

No trabalho (3) onde a ciclofosfamida foi utilizada por via oral, observou-se que a média da creatinina sérica caiu de ~ 3,1 mg/dL para 1,84 mg/dL no final do tratamento, nos pacientes tratados com essa droga (n = 17), enquanto a do grupo tratado com clorambucil a creatinina sérica (n = 15) se manteve em torno de 2,4 mg/dL. Após seguimento que variou entre 8 e 71 meses (mediana = 38 meses), 4 (23%) pacientes tratados com clorambucil necessitaram tratamento dialitico, enquanto que no grupo que recebeu ciclofosfamida, após seguimento entre 5 e 68 meses (mediana 26 meses), apenas 1 evolui para insuficiência renal crônica terminal.

Williams e Bone (55) utilizando doses menores de azatioprina (50mg/dia, em 9 pacientes) ou ciclofosfamida (50mg/dia, em 1 paciente) associadas a corticosteróide observaram aumento de depuração de creatinina endógena de 29 ±.6 ml/min para 48 ± 18 ml/min depois de 12 meses de seguimento.

Outra droga testada foi a ciclosporina. Em estudo controlado, prospectivo e randomizado, Cattran e cols (13) observaram que a velocidade de queda da filtração glomerular em 9 pacientes tomando ciclosporina (3,5 mg/kg/dia) foi de, 0,7 ± 1,0 ml/min/mês e que nos pacientes tratados com placebo (n = 8) foi de 2,1 ± 1,6 ml/min/mês. (p <0,05). Dentre os pacientes tratados 1 necessitou tratamento dialítico após 14 meses, e dentre os que receberam placebo, 4 estavam em diálise depois de 10 meses de seguimento.

Conclusão

A análise dos trabalhos que utilizaram corticosteróides nos leva a sugerir que essas substâncias, quando usadas isoladamente não alteram a história natural da GNM, não devendo portanto serem utilizadas no seu tratamento.

Dentre os vários esquemas que utilizaram a associação de corticosteróides e citostáticos, para tratar a glomerulonefrite membranosa, sem queda de função renal, o melhor estudado e que apresenta resultados mais animadores é o que utiliza corticosteróide e clorambucil. Outro esquema promissor é de corticosteróide associado a ciclofosfamida, este porém, ainda, com pouco tempo de seguimento. Achamos importante frisar, que mesmo os autores que defendem o tratamento precoce da GNM, atualmente, concordam que ele deve ser feita por curto espaço de tempo, não se justificando manter o paciente em tratamento, por longos períodos de tempo. 

Como comentado anteriormente, em torno de 40 a 50% dos pacientes apresentam remissão espontânea da síndrome nefrótica enquanto que em torno de 50 a 60% deles não evoluem para insuficiência renal terminal. Caso se opte por tratar todos os pacientes, este tipo de paciente, será submetido à drogas que podem provocar vários efeitos colaterais importantes tais como neoplasias, infecções, diabete melito, hipertensão arterial, catarata, etc, sem benefício algum. 

Ao se analisar os trabalhos que avaliam o efeito do tratamento em pacientes que apresentam diminuição da filtração glomerular, observa-se que vários autores relatam que a medicação utilizada associou-se com melhora da filtração glomerular, o que é um dado importante, uma vez que melhora espontânea dessa variável não têm sido relatado.

A nossa conduta, atualmente, é acompanhar o paciente e só tratar aqueles que apresentam diminuição da filtração glomerular. A escolha do esquema terapêutico é difícil devido a escassez de dados na literatura Atualmente optamos pelo uso de ciclosporina, uma vez que esta é a única droga que foi testada de modo randomizado, prospectivo, apesar do pequeno número de pacientes estudados. Outra opção que nos parece passível de ser usada é a ciclofosfamida, por via oral durante um período de tempo variando entre 6 meses e 1 ano.

2. BOLTON WK, ATUK NO, STURGILL BC: Therapy of the idiopathic nephrotic syndrome with alternate day steroids. Am J Med 62:60-70, 1977

3. BRANSTEN AJ, REICHERT LJ, KOENE RA, WETZELS JF: Oral cyclophosphamide versus chlorambucil in the treatment of patients with membranous nephropathy and renal insufficiency. QJM 91:359-366, 1998

4. BRUNKHORST R, WRENGER E, KOCH KM: Low-dose prednisone/chlorambucil therapy in patients with severe membranous glomerulonephritis. Clin Investig 72:277-282, 1994

5. BRUNS FJ, ADLER S, FRALEY DS, SEGEL DP: Sustained remission of membranous glomerulonephritis after cyclophosphamide and prednisone. Ann Intern Med 114:725-730, 1991

6. CAMERON JS: Membranous nephropathy: The treatment dilemma. Am J Kidney Dis 1:371-375, 1982

7. CAMERON JS: Membranous nephropathy in childhood and its treatment. Pediatr Nephrol 4:193-198, 1990

8. CAMERON JS: Membranous nephropathy and its treatment. Nephrol Dial Transplant 7:72-79, 1992

9. CAMERON JS, HEALY MJ, ADU D: The Medical Research Council trial of short-term high-dose alternate day prednisolone in idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome in
adults. The MRC Glomerulonephritis Working Party. Q J Med 74:133-156, 1990

10. CAMERON JS: Membranous nephropathy -- still a treatment dilemma. N Engl J Med 327:638-639, 1992

11. CAMERON JS, HEALY MJ, ADU D: The Medical Research Council trial of short-term high-dose alternate day prednisolone in idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome in adults. The MRC Glomerulonephritis Working Party. Q J Med 74:133-156, 1990

12. CATTRAN DC, DELMORE T, ROSCOE JCE, CARDELLA C, CHARRON R, RITCHIE S: A randomized controlled trial of prednisone in patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 320:210-215, 1989

13. CATTRAN DC, GREENWOOD C, RITCHIE S, BERNSTEIN K, CHURCHILL DN, CLARK WF, MORRIN PA, LAVOIE S: A controlled trial of cyclosporine in patients with progressive membranous nephropathy. Canadian Glomerulonephritis Study Group. Kidney Int 47:1130-1135, 1995

14. COGGINS CH: Is membranous nephropathy treatable? Am J Nephrol 1:219-221, 1981

15. COLLABORATIVE STUDY OF THE ADULT IDIOPATHIC NEPHROTIC SYNDROME.: A controlled study of short-term prednisone treatment in adults with membranous nephropathy. N Engl J Med 301:1301-1306, 1979

16. D'ACCHIARDI REY R, POLLACK VE: Membranous glomerulopathy. There is no significant effect of treatment with corticosteroid. Am J Kidney Dis 1:386-391, 1982

17. DAVISON AM: Steroid therapy in primary glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 5:23-28, 1990

18. DONADIO JVJr, HOLLEY KE, ANDERSON CF, TAYLOR WF: Controlled trial of cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 6:431-439, 1974

19. DONADIO JVJr, TORRES VE, VELOSA JA, WAGONER RD, HOLLEY KE, OKAMURA M, ILSTRUP DM, CHU CP: Idiopathic membranous nephropathy: the natural history of untreated patients. Kidney Int 33:708-715, 1988

20. EDITORIAL: Immunosuppression for membranous nephropathy. Lancet 2:1361-1362, 1988

21. EHRENREICH T, PORUSH JG, CHURG J, GARFINKEL L, GLABMAN S, GOLDESTEIN MH, GRISHMAN E, YUNIS SL: Treatment of idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 295:741-746, 1976

22. ERWIN DT, DONADIO JVJr, HOLLEY KE: The clinical course of idiopathic membranous nephropathy. Mayo Clin Proc 48:697-712, 1973

23. FALK RJ, HOGAN SL, MULLER KE, JENNETTE JC: Treatment of progressive membranous glomerulopathy. A randomized trial comparing cyclophosphamide and corticosteroids with corticosteroids alone. The Glomerular Disease Collaborative Network. Ann Intern Med 116:438-445, 1992

24. GARATTINI S, BERTANI T, REMUZZI G: What is the basis for the use of steroids in the treatment of idiopathic membranous nephropathy? Nephron 45:1-6, 1987

25. GARATTINI S, BERTANI T, REMUZZI G: Steroids and cytotoxic drugs in the treatment of membranous glomerulopathy. Nephron 50:263-264, 1988

26. GLASSOCK RJ: Corticosteroid therapy is beneficial in adults with idiopathic membranous glomerulopathy. Am J Kidney Dis 1:376-385, 1982

27. GLASSOCK RJ: Therapy of idiopathic nephrotic syndrome in adults. A conservative or aggressive therapeutic approach? Am J Nephrol 13:422-428, 1993

28. GLASSOCK RJ: The therapy of idiopathic membranous glomerulonephritis. Semin Nephrol 11:138-147, 1991

29. GLASSOCK RJ: Treatment of immunologically mediated glomerular disease. Kidney Int Suppl 38:S121-S1261992

30. GUASCH A, SURANYI M, NEWTON L, HALL BM, MYERS BD: Short-term responsiveness of membranous glomerulopathy to cyclosporine. Am J Kidney Dis 20:472-481, 1992

31. HONKANEN E, TÖRNROTH T, GRONHAGEN-RISKA C: Natural history, clinical course and morphological evolution of membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant 7:35-41, 1992

32. HOOPER JJ, BIAVA CG, TU WH: Membranous nephropathy: high-dose alternate-day therapy with prednisone. West J Med 135:1-8, 1981

33. IMPERIALE TF, GOLDFARB S, BERNS JS: Are cytotoxic agents beneficial in idiopathic membranous nephropathy? A meta-analysis of the controlled trials. J Am Soc Nephrol 5:1553-1558, 1995

34. JINDAL K, WEST M, BEAR R, GOLDSTEIN M: Long-term benefits of therapy with cyclosphosphamide and prednisone in patients with membranous glomerulonephritis and impaired renal function. Am J Kidney Dis 19:61-67, 1992

35. LAGRUE G, BERNARD J, BARIÉTY P, DRUET P., GUENEL J.: Traitment par le chlorambucil et l'azathioprine dans le glomérulonefrites primitives. Resultats d'une étude controlée. J.Urol Nephrol (Paris) 9:655-672, 1975

36. LEWIS EJ: Idiopathic membranous nephropathy-- To treat or not to treat. N Engl J Med 329:127-129, 1993

37. MATHIESON PW, TURNER AN, MAIDMENT CG, EVANS DJ, REES AJ: Prednisolone and chlorambucil treatment in idiopathic membranous nephropathy with deteriorating renal function. Lancet 2:869-872, 1988

38. MATHIESON PW, TURNER AN, MAIDMENT CG, EVANS DJ, REES AJ: Prednisolone and chlorambucil treatment in idiopathic membranous nephropathy with deteriorating renal function. Lancet 2:869-872, 1988

39. MEDICAL RESEARCH WORKING PARTY: Controlled trial of azathioprine and prednisone in chronic renal disease. Br Med J 2:239-241, 1971

40. MURPHY BF, FAIRLEY KF, KINCAID-SMITH PS: Idiopathic membranous glomerulonephritis: long-term follow-up in 139 cases. Clin Nephrol 30:175-181, 1988

41. MURPHY BF, MCDONALD I, FAIRLEY KF, KINCAID-SMITH PS: Randomized controlled trial of cyclophosphamide, warfarin and dipyridamole in idiopathic membranous glomerulonephritis. Clin Nephrol 37:229-234, 1992

42. PALMIERI PF, BONOMINI M, DI MIZIO G, MANFRINI V, SUMMA R, STUARD S, ALBERTAZZI A: Nephrotic syndrome in the elderly. A retrospective study in steroid-treated patients. Contrib Nephrol 105:58-64, 1993

43. PICCOLI A, PILLON L: Treatment of idiopathic membranous nephropathy. Lancet 343:291-292, 1994

44. PICCOLI A, PILLON L, PASSERINI P, PONTICELLI C: Therapy for idiopathic membranous nephropathy: tailoring the choice by decision analysis. Kidney Int 45:1193-1202, 1994

45. PIERIDES AM, MALASIT P, MORLEY AR, WILKINSON R, ULDALL PR, KERR DNS: Idiopathic membranous nephropathy. QJM 46:163-177, 1977

46. PONTICELLI C, ALTIERI P, SCOLARI F, PASSERINI P, ROCCATELLO D, CESANA B, MELIS P, VALZORIO B, SASDELLI M, PASQUALI S, POZZI C, PICCOLI G, LUPO A, SEGAGNI S, ANTONUCCI F, DUGO MMM, SCALIA A, PEDRINI L, PISANO G, GRASSI C, FARINA M, BELLAZZI R: A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 9:444-450, 1998

47. PONTICELLI C, ZUCCHELLI P, IMBASCIATI E, CAGNOLI L, POZZI C, PASSERINI P, GRASSI C, LIMIDO D, PASQUALI S, VOLPINI T: Controlled trial of methylprednisolone and chlorambucil in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 310:946-950, 1984

48. PONTICELLI C, ZUCCHELLI P, PASSERINI P, CESANA B: Methylprednisolone plus chlorambucil as compared with methylprednisolone alone for the treatment of idiopathic membranous nephropathy. The Italian Idiopathic Membranous Nephropathy Treatment Study Group. N Engl J Med 327:599-603, 1992

49. PONTICELLI C, ZUCCHELLI P, PASSERINI P, CESANA B, LOCATELLI F, PASQUALI S, SASDELLI M, REDAELLI B, GRASSI C, POZZI C: A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in membranous nephropathy. Kidney Int 48:1600-1604, 1995

50. REICHERT LJ, HUYSMANS FT, ASSMANN K, KOENE RA, WETZELS JF: Preserving renal function in patients with membranous nephropathy: daily oral chlorambucil compared with intermittent monthly pulses of cyclophosphamide. Ann Intern Med 121:328-333, 1994

51. SHORT CD, SOLOMON LR, GOKAL R, MALLICK NP: Methylprednisolone in patients with membranous nephropathy and declining renal function. Q J Med 65:929-940, 1987

52. SUKI WN, CHAVEZ A: Membranous nephropathy: response to steroids and immunosuppression. Am J Nephrol 1:11-16, 1981

53. WEHRMANN M, BOHLE A, BOGENSCHUTZ O, EISSELE R, FREISLEDERER A, OHLSCHLEGEL C, SCHUMM G, BATZ C, GARTNER HV: Long-term prognosis of chronic idiopathic membranous glomerulonephritis. An analysis of 334 cases with particular regard to tubulo-interstitial changes. Clin Nephrol 31:67-76, 1989

54. WEST ML, JINDAL KK, BEAR RA, GOLDSTEIN MB: A controlled trial of cyclophosphamide in patients with membranous glomerulonephritis. Kidney Int 32:579-584, 1987

55. WILLIAMS PS, BONE JM: Immunosuppression can arrest progressive renal failure due to idiopathic membranous glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 4:181-186, 1989

56. ZUCCHELLI P, PONTICELLI C, CAGNOLI L, PASSERINI P: Long-term outcome of idiopathic membranous nephropathy with nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2:73-78, 1987