A queda da função renal e o prognóstico das doenças renais frequentemente estão mais relacionados com as alterações da estrutura do compartimento intersticial do córtex renal do que com as alterações glomerulares. A fibrose intersticial caracteriza-se pelo acúmulo de proteínas da matriz no interstício renal tais como: a) proteínas da matriz intersticial: colágenos (tipos I, III, V, VII), fibronectina, tenascina; b) proteínas da membrana basal: colágeno IV e laminina; c) proteoglicanas extracelulares: condroitin e heparan sulfato, decorin, biglican, perlecan e d) polissacarídeos: trombospondin, SPARC (proteína secretada ácida e rica em cisteína).

O aumento da MEC intersticial, que ocorre durante a progressão da doença renal, é consequência não só do aumento na velocidade de síntese dos seus componentes mas também da redução da degradação desses elementos. Vários estudos evidenciaram um aumento na velocidade de síntese de vários tipos de colágeno, fibronectina e proteoglicanas em nefropatias clínicas e experimentais. Contudo, existem também evidências que mostram que a degradação desses componentes está alterada devido ao aumento do conteúdo renal de inibidores de enzimas que degradam a MEC (inibidores de metaloproteínas e de plasminogênio) em vários modelos de doença renal com fibrose intersticial. A fibrose intersticial depende da ativação, proliferação, migração e diferenciação de vários tipos de células incluindo: fibroblastos (miofibroblastos), macrófagos, células epiteliais dos túbulos renais e células dos capilares peritubulares. Existem várias evidências que os fibroblastos renais são as principais células que contribuem para a fibrose intersticial. As alterações de fenótipo e do comportamento dessas células observadas durante a fibrogênese renal parecem ser eventos importantes relacionados com a síntese da MEC. Os fibroblastos de rins com fibrose produzem, "in vitro", mais colágenos do que aqueles originados de rins normais. Êles apresentam alterações características no fenótipo detectadas pela imunohistoquímica, passando a expressar a -SM actina. Os 2 fatores de crescimento identificados como capazes de induzir essas modificações são o: TGF-b (Transforming Growth Factor-b e o PDGF (Platelet Derived Growth Factor).

Experimentos realizados com culturas de macrófagos mostraram que essas células também são capazes de sintetizar colágeno tipo I e fibronectina. Além disso, estudos recentes evidenciaram, em ratos com nefrectomia subtotal, que as células epiteliais dos túbulos renais podem também se transformar em miofibroblastos contribuindo para a fibrogênese.

Acredita-se que várias citocinas participam da fibrogênese incluindo: a)TGF-b ; b) PDGF; c) Interleucinas 1a e 1b ; d) FGF (Fibroblast Growth Factor); e) endotelina e f) TNF a . Contudo, o TGF-beta tem sido considerado como a principal citocina fibrogênica e a mais estudada. Vários efeitos desse polipeptídeo contribuem para fibrogênese. Foi constatado que o TGF-beta aumenta a síntese de vários componentes da MEC, inibe a degradação da MEC, é quimiotático para fibroblastos e macrófagos, aumenta a síntese de integrinas e pode transformar fibroblastos em miofibroblastos. O conteúdo e produção renal de TGF-beta estão aumentados tanto no compartimento glomerular como no túbulo intersticial em nefropatias clínicas e experimentais. Foi também observado que a administração do anticorpo anti-TGF-beta ou de decorin, um inibidor específico, reduz a produção de colágeno na glomerulonefrite mesangial em ratos e que a introdução de um DNA de plasmídeo contendo DNAc para TGF-beta aumenta a produção de colágeno pelas células glomerulares levando a glomerulosclerose. Existem também várias evidências que sugerem que o TGF-beta não é a única citocina que participa da fibrose renal, vários estudos sugerem a contribuição de outras citocinas como: PDGF, IL-1, endotelina, FGF. O PDGF é quimiotático para monócitos e leucócitos, transforma fibroblastos em miofibroblastos. O tratamento com PDGF-BB induz proliferação celular e fibrose intersticial sendo que sua expressão e a do seu receptor estão aumentadas em nefropatias clínicas e experimentais.

Têm sido também bastante estudada a participação de Interleucinas 1a e 1b na fibrose renal tendo sido constatado que a produção glomerular de IL-1 está aumentada em vários tipos de glomerulopatias clínicas e experimentais, a IL-1 estimula a proliferação de fibroblastos e possivelmente a síntese de MEC, têm efeitos quimiotáticos e o tratamento com antagonistas de IL-1 reduz a fibrose em ratos com glomerulonefrite com crescentes.

Existem também algumas evidências da participação da endotelina na fibrose renal. Essa citocina estimula a proliferação de fibroblastos e a síntese de colágeno por fibroblastos. A expressão do RNAm para endotelina está aumentada em ratos com nefrectomia a 5/6 e o tratamento com antagonistas do receptor para endotelina reduz as alterações túbulo-intersticiais observada nesses animais.

Vários fatores provocam aumento da produção renal de citocinas contribuindo para a progressão da doença tais como: a) hipertensão e hipertrofia glomerular; b) a angiotensina II, c) a proteinúria e composição do filtrado; d) a ativação de macrófagos e plaquetas, e) a produção de radicais livres pelos tecidos lesados; f) o aumento dos níveis séricos de glicose e colesterol e f) a isquemia e hipóxia tecidual.

A angiotensina II estimula a produção de TGF-beta pelas células mesangiais, túbulares e por fibroblastos em cultura. Foi observado que a infusão de AII em ratos normais provoca transformação de células mesangiais e fibroblastos em miofibroblastos, aumento do RNAm para PDGF nas células tubulares e intersticiais e fibrose renal.

Tem sido sugerido que as proteínas filtradas podem exercer efeitos tóxicos sobre as células dos túbulos renais. Glomerulopatias humanas e experimentais com proteinúrias mais intensas têm sido associadas com lesões túbulo intersticiais mais severas. Estudos recentes mostram que a presença de grandes quantidades de proteínas nas células dos túbulos renais pode estimular a produção de endotelina, MCP (monocyte chemoattractant protein-1), RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed and secreted) e osteopondin. Foi observado também deposição de C₃ e de C_5b-9 em ratos com nefropatia induzida pela administração de aminonucleosídeos. 

A liberação de Radicais Livres pelos tecidos lesados também pode induzir aumento dos níveis de proteínas quimiotáticas para monócitos (MCP-1), RANTES e de moléculas de adesão, provocando maior ativação e migração de macrófagos. A interação entre macrófagos e células renais resulta em aumento de produção e liberação de citocinas.

Concluindo, a fibrose renal é um processo complexo que envolve a interação de células e citocinas cuja liberação pode ser influenciada por fatores inflamatórios, metabólicos e hemodinâmicos.