Miguel Cendoroglo Neto
Prof. Adjunto da UNIFESP

Com a progressão da insuficiência renal crônica, além das alterações hidro-eletrolíticas, ácido-básicas e hormonais, ocorre também uma retenção progressiva de solutos. Muitos desses solutos exercem efeitos tóxicos em vários órgãos e sistemas. Tais solutos são então denominados toxinas urêmicas, desde que preencham alguns critérios: 1) Possibilidade de identificação e quantificação em fluídos biológicos; 2) A sua concentração empacientes urêmicos deve exceder à concentração em indivíduos normais; 3) A concentração deve correlacionar-se com aspectos específicos do estado urêmico e estes aspectos devem retornar ao normal após a normalização da concentração da toxina; 4) Os efeitos tóxicos devem ser demonstráveis (experimentalmente) em concentrações observadas em tecidos ou fluidos biológicos de pacientes urêmicos. As toxinas urêmicas podem ter origem no metabolismo proteico, mecanismos oxidativos e metabolismo bacteriano intestinal. A Uréia tem sido apontada como uma toxina "fraca". Entretanto, a Uréia participa da geração de outras toxinas além de levar à carbamilação de proteínas e à geração de cianetos. A uréia é gerada pelo catabolismo dos aminoácidos. Inicialmente os alfa-aminoácidos ramificados doam seu grupo amina para o alfa-cetoglutarato gerando um um alfa-cetoácido (reação reversível) e glutamato. Essa reação envolve uma transaminação (catalizada pela AST e ALT) e uma desaminação (catalizada pela Gama-GT) gerando o íon amônia. Este então combina-se com CO2 para formar carbamil fosfato que entra no ciclo da uréia. Além da geração de cianetos e da carbamilação, a uréia, juntamente com a arginina e a creatinina, parece participar da geração das de múltiplos compostos guanidínicos de elvada toxicidade. 

O metabolismo dos sais biliares pelas bactérias intestinais, por sua vez, gera diferentes poliaminas. Além disso, o metabolismo bacteriano do triptofano gera indóis que são absorvidos pelo intestino, metabolizados para indoxil-sulfato no fígado e excretados pelos rins, acumlando-se portanto na insuficiência renal. Trabalhos recentes demonstraram que o indoxil-sulfato elevado na Insuficiência renal crônica experimental induz à maior expressão de fatores de crescimento pró-fibróticos (TGF-beta e Inibidor tecidual da metaloproteinase-I) e pró-colageno alfa-1. Além disso, a administração de indoxil-sulfato em ratos induz a um quadro de hialinização tubular e glomerular. Estes efeitos são bloqueados com o uso de um quelante específico dessa toxina urêmica. 

Dentre as diversas manifestações do Síndrome Urêmico, a imunossupressão tem recebido grande atenção em anos recentes. Isto provavelmente se deve ao fato de que esta é a única complicação da uremia que não é atenuada pela diálise ou por terapêutica medicamentosa. Pacientes renais crônicos apresentam elevada incidência e mortalidade por sepse, envolvendo principalmente infecções por S. aureus e Candida sp. Esse padrão etiológico é similar ao de uma imunodeficiêcia congênita denominada "Doença Granulomatosa Crônica", na qual existe um defeito de produção de superóxido e menor capacidade de matar bactérias fagocitadas pelo granulócitos. Porém na uremia, além da produção de radicais livres do oxigênio, também existe uma menor capacidade de fagocitose, quimiotaxia e degranulação. Esse padrão multi-difuncional é sugestivo de uma perda de viabilidade celular. De fato, mais recentemente demonstrou-se que o ambiente urêmico induz à apoptose de linfócitos-T, monócitos e polimorfonucleares. Várias toxinas de baixo peso molecular (p-cresol, spermina, etc.) e moléculas médias (PTH, Fator D do complemento, proteínas inibidoras de granulócitos, etc.) podem estar implicadas neste efeito. Enquanto não se descobre qual ou quais toxinas estão envolvidas, é possível que o uso de fatores de crescimento (G-CSF, GM-CSF, eritropoietina) possa ajudar a reduzir a incidência, ou melhorar a resposta aos antibióticos nas infecções bacterianas em pacientes renais crônicos.