Marilda Mazzali
Prof.Assistente Doutor da Disciplina de Nefrologia-DCM/FCM UNICAMP

Insuficiência renal aguda após o transplante renal ou retardo de função renal do enxerto pode ser caracterizada pela manutenção dos níveis séricos de creatinina acima de 5 mg% e/ou à necessidade de suporte dialítico durante a primeira semana de pós operatório. Este fenômeno dificulta o acompanhamento do transplante, uma vez que mascara os parâmetros clínicos e laboratoriais utilizados na monitoração funcional do órgão transplantado.

A IRA pós transplante renal costuma ter etiologia multifatorial, decorrendo tanto de fatores isquêmicos, imunológicos, não imunológicos como associados à nefrotoxicidade das drogas imunossupressoras. É observada em cerca de 10% dos transplantes realizados com doador vivo e em até 60% dos daqueles com doador cadáver¹.

1. Fatores Isquêmicos

Fatores isquêmicos levando à hipoperfusão do enxerto podem ser decorrentes de alterações hemodinâmicas do doador, do receptor e/ou a sequelas da perfusão e da preservação renal.

1.1. Fatores isquêmicos relacionados ao doador

A maior incidência de disfunção renal em órgãos provenientes de doador cadáver tem sido associada às condições hemodinâmicas do doador e ao tempo de conservação renal mais prolongado (isquemia fria)². Retardo de função renal foi associada à instabilidade hemodinâmica do doador, quer secundária à hipotensão arterial, à desidratação, ou à retirada de órgãos pós parada cardio-respiratória. Para que estas complicações sejam evitadas, sugere-se que o potencial doador seja mantido adequadamente hidratado, com diurese hora superior a 100ml/h, pressão arterial sistólica acima de 100 mmHg, utilizando-se dopamina quando necessário ³. Órgãos oriundos de doadores de múltiplos órgãos costumam cursar com menor incidência de retardo de função renal, provavelmente pelas melhores condições hemodinâmicas do doador múltiplo, especialmente se doador cardíaco ⁴.

A causa básica da morte encefálica e a idade do doador também podem influenciar negativamente a função renal do enxerto, com pior prognóstico para os receptores de órgãos de doadores com idade inferior a 10 anos ou superior a 60 , e naqueles cuja causa de óbito foi acidente vascular cerebral hemorrágico. O mesmo se aplica a doadores portadores de hipertensão arterial e/ou diabete mellito, com presença de vasculopatia e aterosclerose. Entretanto, a escassez de órgãos para transplante faz com que os órgãos destes doadores, considerados marginais, sejam cada vez mais utilizados ^5,6,7.

Estudo da Universidade de Stanford (1997) ⁸ demonstrou que os receptores de rins marginais, rejeitados por outros centros, apresentavam creatinina sérica maior ao final do primeiro mês de seguimento, quando comparados aos receptores de rins de doadores cadavéricos convencionais. Entretanto, a incidência de retardo de função renal ou o tempo para estabilização dos níveis de creatinina, além da sobrevida do enxerto ao final do primeiro ano, foram semelhantes nos dois grupos, observação que estimula a utilização destes doadores.

tabela 1: fatores de risco para IRA pós Tx renal, decorrentes do doador:
 

2. Fatores isquêmicos relacionados à perfusão e preservação do órgão

A isquemia do orgão transplantado é a somatória dos tempos de isquemia da retirada, da isquemia fria da preservação e estocagem e do tempo de revascularização durante o implante. Neste período, várias alterações fisiológicas e metabólicas podem ocorrer, causando graus variados de disfunção inicial do enxerto⁷. A interrupção temporária da circulação sanguínea renal favorece a inibição dos sistemas ativos de transporte transmembrana, levando ao acúmulo intracelular de íons e água,com consequente edema celular, especialmente de células endoteliais. Esta lesão endotelial favorece a expressão de antígenos HLA de superfície celular, podendo desencadear processos de rejeição aguda⁷.

Além da lesão de isquemia/reperfusão, a preservação do órgão por períodos prolongados (isquemia fria longa) está associada a uma maior incidência de retardo de função renal e também à ocorrência de órgãos nunca funcionantes ("primary non function"). Vários estudos têm demonstrado que isquemia fria superior a 24 horas está associada a uma maior necessidade de suporte dialítico no pós operatório^2,9. Estudo realizado entre receptores de rim de cadáver no Hospital das Clínicas da UNICAMP (1996) demonstrou uma ocorrência de 55% de retardo de função renal nos pacientes com isquemia fria (IF) de até 24 horas, comparada a 75% naqueles com IF superior a 24 horas (p<0.05), além de um aumento de 7 dias no tempo de hospitalização¹⁰.

Da mesma forma que a isquemia fria prolongada, tempo de anastomose vascular superior a 60 minutos também apresenta associação com maior incidência de IRA pós transplante renal⁹. A utilização de doadores renais com artérias múltiplas e a necessidade de realização de cirurgias vasculares de bancada antes do implante do órgão também podem concorrer para a ocorrência de retardo de função renal do enxerto.

tabela 2: fatores de risco para IRA pós Tx renal associados à preservação/perfusão do enxerto:
 

1.3. Fatores isquêmicos relacionados ao receptor

Além dos fatores relacionados ao doador e à preservação e perfusão renais em si, a presença de hipotensão arterial e desidratação do receptor, a ocorrência de alterações vasculares (diabetes, arteriosclerose, desproporção entre artéria renal do doador e do receptor) e a utilização de drogas com efeito vasoconstritor, como a ciclosporina, podem atuar como fatores isquêmicos agravando a disfunção do enxerto ou promovendo a isquemia de um órgão primariamente normal ^3,8.

Assim, a análise do leito vascular ilíaco em receptores de alto risco para aterosclerose, além da manutenção da estabilidade volêmica e hemodinâmica do receptor faz-se necessária para a redução da ocorrência destes fenômenos isquêmicos.

tabela 3: fatores de risco para IRA isquêmica decorrentes do doador
 

2. Fatores Imunológicos

A rejeição aguda é considerada a causa mais freqüente de disfunção do enxerto em qualquer fase do seguimento, sendo mais prevalente durante os três primeiros meses pós transplante. Caracteriza-se por uma resposta imune celular do hospedeiro contra o enxerto, com nefrite intersticial, levando a uma redução abrupta do fluxo sangüíneo renal, com consequente redução da taxa de filtração glomerular e da diurese, com deterioração da função renal. Clinicamente manifesta-se por febre, aumento do volume do enxerto com dor local, elevação do peso corporal e da pressão arterial, podendo, em alguns casos ocorrer de forma silenciosa, sendo evidenciada apenas através da elevação dos níveis séricos de creatinina. Nos pacientes com IRA pós transplante renal, o diagnóstico de rejeição aguda pode ficar mascarado ¹¹ sendo muitas vezes realizado apenas através da biopsia renal, com demonstração de infiltrado inflamatório intersticial, com agressão tubular (tubulite) ¹².

3. Fatores não imunológicos

Além dos fatores isquêmicos e imunológicos, ou seja, da ocorrência de necrose tubular aguda e de possíveis episódios de rejeição aguda no pós transplante renal, que podem ser agravados pela utilização de ciclosporina, outras causas menos freqüentes de disfunção do enxerto devem ser lembradas, com destaque à obstrutivas e às infecciosas.

A anúria no pós transplante renal imediato pode estar associada à presença de trombose de artéria renal, que pode ocorrer como complicação cirúrgica, principalmente em pacientes com doenças vasculares (diabéticos, portadores de arteriosclerose), em presença de desproporção entre artéria do doador e do receptor ou na presença de múltiplas artérias do doador ¹². 

A obstrução ureteral é responsável por cerca de 3% dos casos de IRA pós transplante renal. Esta lesão ureteral pode ocorrer por compressão extrínseca (hematomas, linfoceles, coleções), por alterações anatômicas ("kinking" de ureter) ou por necrose ureteral, com desenvolvimento de fístula urinária. A necrose do ureter distal pode ser secundária à alterações isquêmicas ureterais durante a nefrectomia do doador ou mais raramente por rejeição aguda e isquemia ureteral¹³. A avaliação bioquímica do conteúdo da coleção peri-renal permite o diagnóstico diferencial entre linfa (lifocele) e urina (fístula urinária), indicando a abordagem terapêutica adequada e precoce.

Além das causas obstrutivas arteriais e ureterais, as complicações infecciosas também podem causar disfunção inicial do enxerto, podendo ter tanto etiologia bacteriana como viral. As infecções bacterianas de trato urinário, cursando com pielonefrite aguda, podem ocorrer tanto por contaminação de sonda vesical, como por disseminação hematogênica ou pela presença de infecção urinária no doador ^5,8.

Entre as infecções virais levando à IRA destaca-se o Citomegalovírus (CMV), especialmente nos pacientes que fazem uso de imunossupressão com globulinas anti-linfocíticas. Apesar da alta prevalência do CMV em nossa população (cerca de 80% dos pacientes apresentam sorologia IgG +), a reinfecção é freqüente, cursando com um quadro febril, Sindrome "mononuleose-like" e, em alguns casos com déficit de função renal, uma vez que a infecção pelo CMV favorece o desenvolvimento de rejeição aguda, já que as citocinas produzidas em resposta à infecção viral favorecem a expressão de antigenos maiores de histocompatibilidade ¹⁴.

tabela 4: Fatores não imunológicos como causa de IRA pós Tx renal
 

4. Fatores nefrotóxicos- drogas imunossupressoras

4.1 Ciclosporina:

Dentre os imunossupressores associados ao desenvolvimento de IRA pós transplante, a ciclosporina merece especial atenção. A falência renal pode ocorrer (1) de forma assintomática, apenas com elevação de níveis séricos de creatinina (IRA transitória), (2) como Sindrome hemolítico urêmica ou (3) de forma progressiva, com desenvolvimento de insuficiência renal crônica ^15,16.

A forma mais freqüente de IRA por ciclosporina é a IRA transitória, caracterizada por elevação assintomática da creatinina. Em transplantes extra-renais, esta elevação da creatinina geralmente é associada à droga, mesmo na presença de níveis sangüíneos normais. O aumento da creatinina pode ser acompanhado de hipertensão arterial, retenção volêmica, hiperkalemia, dificultando o diagnóstico diferencial com rejeição aguda em transplantes renais ¹¹. O efeito nefrotóxico da ciclosporina é decorrente de uma vasoconstrição da arteríola aferente, com redução da taxa de filtração glomerular (TFG), redução do fluxo sangüíneo renal e aumento da resistência vascular renal. A queda do TGF também está associada à redução do coeficiente de ultrafiltração glomerular, resultante do aumento da contratilidade da célula mesangial.

Estas alterações de vasoconstrição e redução de perfusão renal costumam ser reversíveis, cerca de uma semana após a redução da dose de ciclosporina. Além da IRA transitória, o efeito vasoativo da ciclosporina pode estar associado ao retardo de função do enxerto renal ou ao déficit de função renal em transplante de outros órgãos, o que leva alguns autores a sugerirem a indução da imunossupressão com globulinas antilinfociticas, iniciando ciclosporina apenas quando da normalização da função renal. A redução da dose de ciclosporina em presença de outros fatores de risco para IRA pós transplante renal também é defendida por alguns autores. 

Outra forma de IRA associada à ciclosporina é a Sindrome Hemolítico-Urêmica (SHU), caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e déficit de função renal, geralmente no primeiro mês pós transplante, e associado a altas doses de ciclosporina. Foi inicialmente descrita em transplante de medula óssea, com relatos posteriores em transplante hepático, renal e cardíaco ^17,18,19.

A patogênese da SHU envolve a redução dos níveis do fator estimulante de prostaciclina (PSF) ²⁰ pela droga. Com a redução dos níveis de prostaciclina, a agregação plaquetária deixa de ser inibida, com favorecimento de fenômenos tromboembólicos microangiopáticos. A histologia renal apresenta-se como arteriolopatia obstrutiva, com trombos hialinos em alças capilares glomerulares ²¹.

Esta forma de IRA tem sido considerada como reação de idiossincrasia à droga e a suspensão da mesma pode cursar com a reversão do quadro.

A forma mais séria de Insuficiência renal por ciclosporina pós transplante é a nefropatia progressiva, podendo evoluir com Insuficiência Renal Crônica. Apresenta-se clinicamente com perda progressiva de função renal, associada à hipertensão arterial, proteinúria em níveis não nefróticos, hiperkalemia e acidose metabólica hiperclorêmica em alguns casos ²². Histologicamente caracteriza-se por fibrose intersticial e atrofia tubular em faixa, correspondendo às áreas de lesão arteriolar. A manutenção dos níveis sangüíneos da droga dentro dos valores normais não previne esta lesão, que pode ser a causa de insuficiência renal crônica em pacientes submetidos aos transplantes hepático ou cardíaco, além de agravar a progressão da nefropatia crônica do transplante renal, com necessidade de tratamento dialítico ²³.

5.2. Tracolimus (FK506)

Tracolimus (FK506) é um antibiótico macrolídeo, cujo mecanismo de ação é semelhante ao da ciclosporina, também inibindo a síntese e liberação da Interleucina 2. Também cursa com nefrotoxicidade, agravando o retardo de função do transplante renal e promovendo elevação dos níveis de creatinina em transplante hepático e cardíaco. Cronicamente pode levar à alterações histológicas com fibrose intersticial em faixa. A disfunção renal parece ser reversível com a redução da dosagem, porém com manutenção da lesão histológica ²⁴.

Diagnóstico e Tratamento da IRA pós transplante renal 

A presença de diurese não é mandatória no pós transplante renal imediato, entretanto, a ocorrência de redução abrupta do volume urinário deve ser investigada. Como a etiologia da IRA pós transplante renal é multifatorial, alguns fatores mecânicos e não mecânicos devem ser afastados.

A obstrução das sonda uretral por coágulos ou seu mau posicionamento devem ser afastados. A hipovolemia também deve ser descartada, sendo necessária a reposição volêmica, preferencialmente com solução salina, com o intuito de manter PVC ao redor de 10 cm H₂0.

Uma vez afastadas a obstrução de sonda vesical e a hipovolemia, a pesquisa de obstrução arterial e/ou ureteral e de coleções peri-renais deve ser realizada. A ultra-sonografia tem como objetivo a pesquisa de coleções peri-renais, com compressão de vasos ou de vias excretoras. As causas mais freqüentes destas coleções são os hematomas, as linfoceles e as coleções de urina, secundárias à necrose ureteral. Tanto a linfocele como a fístula ureteral caracterizam-se por coleções de conteúdo hiperecóico, homogêneo, sem debris, com material amarelo-citrino à punção.A dosagem dos níveis de uréia e creatinina da coleção permite o diagnóstico diferencial entre linfa e urina. No caso das linfoceles, as concentrações de uréia e de creatinina assemelham-se às plasmáticas, e a conduta é discutível, podendo-se esperar a reabsorção espontânea nas coleções pequenas ou indicar a drenagem cirúrgica naquelas de grande volume e com caráter compressivo do enxerto ⁹. A presença de níveis de uréia e creatinina elevados na coleção peri-renal sugere a ocorrência de fístula ureteral, que pode ser secundária tanto à isquemia de ureter distal por lesão vascular como por rejeição aguda severa. Nestes casos, a reconstrução ureteral com derivação ureteral faz-se necessária.

Coleções difusas, com ecogenicidade semelhante à do parênquima renal, e com presença de debris geralmente representam hematomas peri-renais e, à excessão de compressões extrínsecas significantes e/ou de instabilidade hemodinâmica, vários autores propõe conduta expectante.

A Ultrassonografia com doppler permite também a avaliação da perfusão rena, que também pode ser realizada através da cintilografia renal dinâmica com DTPA. A ausência de fluxo arterial indica trombose arterial, com presença de necrose cortical e perda do enxerto, estando indicada sua remoção cirúrgica.

A presença de fluxo renal preservado ou moderadamente diminuído, principalmente nos pacientes receptores de rim de doador cadáver com tempos de isquemia fria prolongados sugere a ocorrência de necrose tubular aguda, sendo discutível a utilização de diuréticos nestes casos, uma vez que há lesão anatômica estabelecida. A adequação das doses de drogas potencialmente nefrotóxicas e o suporte dialítico podem ser necessários até o total restabelecimento da função renal.

Entretanto, rejeição aguda pode também cursar com redução da perfusão renal, com diminuição de captação de contraste à cintilografia ou com aumento do índice de resistência de vasos intra-renais à ultrassonografia com doppler (índice de resistência normal =0,7). Desta forma, exames de imagem com presença de redução da perfusão renal indicam disfunção do enxerto, sendo necessária a análise histológica para diferenciação diagnóstica entre necrose tubular aguda, rejeição aguda e/ou nefrotoxicidade aguda pela ciclosporina.

A recuperação da diurese nos pacientes com NTA pós transplante renal ocorre ao redor da segunda semana pós transplante. Durante o período de oligúria, pode ocorrer rejeição aguda superposta, com a apresentação clínica mascarada pela NTA. Neste caso, apenas a biopsia renal pode auxiliar no diagnóstico e na terapêutica.

figura 1: Investigação da IRA pós
transplante renal

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