Eu não vou me estender muito, porque já estamos um pouquinho atrasados e temos pouco tempo pela frente, mas eu não posso deixar de ressaltar a beleza do coral de ontem e de parabeniza-los pela apresentação.

Primeiro slide, por favor.

O tema que nos coube é o papel dos INIBIDORES DA ENZIMA DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA E NEFROPROTEÇÃO. 

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A primeira questão da minha prova de residência médica, em 1982 me veio à mente ao preparar essa aula e a pergunta era exatamente a seguinte: qual das drogas abaixo causa proteinúria, e a resposta certa (não estava destacada como no slide), era o captopril. Depois a gente veio saber que era uma questão de dose, átomo, ponte dissulfídica que causava isso a gente usava até 800 mg nas 24 horas que era uma dose absurda.

Três anos depois, próximo, já aparecia um dos primeiros trabalhos mostrando que ao contrário do que se pensava, o captopril protegia pacientes diabéticos portadores nefropatia em grau avançado.

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Hoje a gente sabe que no diabetes do tipo 1, esse é um trabalho do Lewis tratando com placebo ou captopril então os pacientes tratados com captopril apresentam uma evolução para doença terminal renal muito mais lenta, não vou tocar nesse assunto porque o Dr. Abraão vai passar por aí depois, hoje é tranquilo que diabético do tipo I com microalbuminúria normotenso ou não, com proteinúria ele tem que ser tratado com inibidor de enzima conversora porque isso protege a sua função renal.

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O mesmo tem sido verificado com paciente do tipo II aquele grupo que tomou enalapril (linha vermelha) apresentou um menor percentual de duplicação de creatinina e aqui o grupo que tomou placebo houve piora da função renal, desculpa não é duplicação de creatinina nem clearence de creatinina.

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Mais especificamente nos interessa então discutir uma vez que na nefropatia diabética é tranquila a indicação de inibidor de enzima nos interessa discutir um pouco a nefroproteção em outras nefropatias e passar ainda que superficialmente sobre alguns mecanismos, a questão do mecanismo hemodinâmico e dos fatores de crescimento.
Classicamente o mecanismo hemodinâmico teoria proposta por Brener há muitos anos atrás nos diz que numa situação de nefropatia de qualquer etiologia, em quase todas as glomeropatias nós teremos hipertensão intraglomerular. Essa hipertensão intraglomerular é decorrente da perda de nefrons funcionantes, que através de mecanismos adaptativos gera uma posterior lesão da própria membrana basal de um glomerulo previamente intacto e se nós utilizarmos inibidor de enzima que preferencialmente abre arteríola eferente nós vamos ter diminuição da pressão intraglomerular e nefroproteção, isso é clássico.
Será que isso se deve apenas a redução da pressão arterial, provavelmente não, também não vou me deter muito nesse slide, mas provavelmente não, aqui nós temos várias classes de drogas antihipertensivas; um IECA, um bloqueador de cálcio, um betabloqueador e um outro bloqueador de cálcio nifedipina todos reduzindo a pressão igualmente em pacientes hipertensos e nefropatas. Quando nós vamos olhar a questão da proteinúria o IECA é mais eficaz em reduzir a proteinúria, os bloqueadores de cálcio do tipo diltiazem e varapamil se aproximam muito. Por outro lado os betabloqueadores e os diuréticos já nem tanto e a nifediopina segundo alguns autores causa um aumento da proteinúria, ou seja, a questão da nefroproteção passa pelo controle pressórico mas não fica apenas aí, o mecanismo hemodinâmico é válido, a abertura da eferente pelo IECA é uma opção válida, mas seria muito simplista a gente raciocionar apenas dessa maneira quando se sabe, eu não vou destacar esse slide, se sabe que tem diversos eventos vasculares, tubulares e de filtração glomerular de aumento de permeabilidade a macro moléculas alguns fatores de crescimento importantes dentre eles a gente vai ressaltar angiotensina II participando da gênese da lesão glomerular, da lesão tubo intersticial e obviamente da progressão da doença renal.

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Então hoje se dá muito mais atenção aos mecanismos de crescimento, aos fatores de crescimento do que propriamente ao mecanismo hemodinâmico proposto há 20 anos atrás.

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Nesse sentido interroga-se qual seria o papel da proteinúria na progressão da lesão renal. Nós sabemos e esse é um trabalho recente, nós sabemos que quanto maior o grau de proteinúria maior o decréscimo de função renal, aqui pra vários extratos observa-se uma progressão geométrica de decréscimo de função renal em relação a diferentes graus de proteinúria, ou seja, proteinúria não é apenas um marcador de dano renal, ela deve ter algum papel a mais.

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Nesse trabalho do Prof. Ishikawa, a gente vê que a proteina realmente pode causar um dano renal, ele esquematiza da seguinte maneira: uma célula do tubo proximal renal, exposta ao tráfego intenso de proteínas, vai  liberar alguns fatores, algumas quimoquinas e citocinas que  por um lado vão aumentar a proliferação de matriz via fibroblastos e isso posteriormente vai causar fibrose e por outro lado, atraindo macrófagos vão propiciar a ocorrência de um processo inflamatório túbulo-intersticial e esse processo inflamatório, obviamente é umas das maneiras de se lesar o rim. Portanto nós estamos olhando agora pra proteinúria como não apenas um indicador de lesão do glomérulo mas principalmente como uma das substâncias capazes de lesar rim e nós nefrologistas, e tem nefrologista bem mais experiente do que eu aqui, sabemos que quanto maior o grau de acometimento túbulo-intersticial numa biópsia renal tanto pior a progressão da doença renal pra fases mais avançadas independente do estímulo inicial.
Existe alguma relação então de proteinúria e angiotensina II? Essa é uma outra interrogação que a gente gostaria de colocar, próximo, nós vamos chamar a atenção nesse diapositivo apenas pra essa parte, esse quadro inferior: são pacientes previamente tratados com inibidor de enzima aqui na linha cheia e não previamente tratados com inibidor de enzima na linha pontilhada, são todos pacientes nefropatas com diferentes graus de proteinúria. Esses pacientes foram submetidos a infusão de angiotensina II em doses crescentes, e o que se observou é que na medida em que se infundia angiotensina II progressivamente todos os parâmetros hemodinâmicos como a resistência vascular renal, fluxo sanguíneo renal, todos parâmetros hemodinâmicos daqueles pacientes não tratados se aproximavam dos pacientes tratados previamente se aproximavam aos pacientes não tratados, ou seja, a hemodinâmica renal voltou a ser o que era com a infusão de angiotensina II, mas surpreendentemente não houve incremento na proteinúria desses pacientes. O que os autores concluem com esse trabalho é o seguinte, olha tinha um bloqueio do sistema renina angiotensina previamente, esse bloqueio crônico através da administração oral de inibidor de enzima impediu com que houvesse proteinúria. Por que? Porque o IECA impediu o aparecimento de proteinúria após a infusão de angiotensina II Se o mecanismo hemodinâmico foi restaurado ainda que agudamente pela infusão de angiotensina II Ele não sabia responder. 

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Foi feito então por um francês o seguinte experimento: administrou-se inibidor de enzima por via endovenosa também em pacientes nefropatas e observou-se aumento do fluxo sanguíneo renal, diminuição da fração de filtração e da resistência vascular renal. O rítmo de filtração glomerular ficou mais ou menos mantido. Isso com administração aguda de inibidor de enzima. Na parte de baixo a gente mostra redução de proteinúria quando se dá agudamente inibidor de enzima. O autor então tratou os pacientes crônicamente com esse mesmo inibidor de enzima e os parâmetros hemodinâmicos renais não se alteraram.  Conclui-se que o tratamento crônico causava um incremento nessa queda de proteinúria, independente de alterações hemodinâmicas. Portanto tem que haver um outro fator não hemodinâmico que seja protetor e esse fator na visão do autor só pode ser diminuição de proliferação de matriz mesangial e melhora da permeabilidade da membrana basal glomerular.

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Para ter certeza de que esse evento era mediado realmente por angiotensina e não por bradicinina o autor do outro grupo francês fez o seguinte experimento: administrou losartan, um antagonista AT1 que não tem nenhum efeito sobre cininas e os dados foram semelhantes aos da injeção de inibidor de enzima mostrando que realmente é angiotensina e que o mecanismo não é necessariamente hemodinâmico. Na visão desses autores, a proteinúria não se deve apenas ao estímulo hemodinâmico mas talvez e principalmente à ação de fatores de crescimento.

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Já que nós estamos falando de inibidor de enzima e angiotensina como é que a AII poderia mediar essa situação?
A angiotensina se ligando ao seu receptor, e aqui nós estamos falando de vaso, ela tem dois caminhos a seguir, o primeiro caminho é a sua entrada e a ativação de fosfatidilinositol difosfatado, com liberação de cálcio mitrocondrial. Todo aumento de cálcio no citosol causa vasoconstricção, nós sabemos disso. A outra via seria pela quinase C, essa via estimula a extrusão de hidrogênio do meio intracelular com alcalinização intracelular. O aumento do pH intracelular é um estímulo potente para síntese de matriz proteica e crescimento. Portanto os autores podem utilizar desse esquema, e se utilizam, na tentativa de explicar porque o bloqueio da angiotensina II pode reduzir  síntese de matriz protéica na nefropatia diabética e em outras nefropatias.

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Outra via importante que tem sido estudada pelo prof. Ishikawa é a questão do plasminogênio. Nós sabemos que angiotensina II estimula um fator que é inibidor do plasminogênio. Se eu tenho o plasminogênio inibido eu não tenho plasmina, a diminuição da plasmina reduz a transformação de metaproteinases latentes em ativas e conseqüentemente dimunui a degradação da matriz.  Se a gente inibe a geração de angiotensina II administrando o IECA teremos menor ativação de plasminogênio e portanto menor quantidade de matriz mesangial e aumento da síntese de matriz protéica é um dos mecanismos que leva o paciente a perda de função renal. Além disso o inibidor de enzima com gera cinina e a cinina também é um dos fatores que inibe esse inibidor portanto liberando todo eixo para que haja degradação de matriz.
Nesse sentido os inibidores de enzima de conversão seriam teoricamente superiores aos antagonistas AT1 porque estes não teriam esse mecanismo adicional da cinina. Isso está em estudo, isso tem que ser ainda melhor avaliado mas é uma proposição da nefroproteção pelos ieca.

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Até o momento, podemos resumir a evolução da doença renal da seguinte maneira: um dano glomerular inicial de qualquer etiologia levando a redução de massa de nefro funcionantes, que através de mecanismos adaptativos, eu vou ter que ter esses mecanismos adaptativos como aumento de síntese de angiotensina intra-renal, hipertensão para que eu tenha aumento da pressão glomerular e hiperfiltração e consiga manter o meu rítmo de filtração glomerular global, isso é ruim, isso é mal para o rim, e a inibição desses eventos com os IECA protege o paciente. Por outro lado, se não há essa inibição eu vou ter proteinúria que muito mais do que um  marcador de lesão renal, é um fator tóxico como a gente acabou de mostrar. A ação da angiotensina II e diversos outros fatores de crescimento, pela via chamada lenta, via fator de crescimento vai agravar o dano renal inicial e fechar esse ciclo vicioso. Aqui também eu posso atuar com inibidor de enzima conforme a gente acabou de demonstrar.
Assim, a ação anti-proteinurica dos IECA se deve não apenas ao controle pressórico mas também à inibição da angiotensina intrarenal e do seu efeito proliferativo, à redução da hiperlipidemia e por outros mecanismos que a gente possa desconhecer até o momento. Eu achei muito interessante esse trabalho, essa questão da hiperlipidemia porque classicamente nós temos a seguinte noção, eu pelo menos tinha, o colesterol circula ligado a albumina e se eu tenho um paciente perdendo albumina (protenúria) ocorrerá elevação do colesterol e essa é a razão do aumento do colesterol, mas a proposição que se tem atualmente é que além disso um rim perdedor de proteína, levaria por um mecanismo ainda inexplicado, o fígado a sintetizar  colesterol LDL, e esse colesterol vai se depositar na membrana basal agravando a lesão inicial.
Novamente nós podemos atuar nessa perda de proteína via administração de IECA e teoricamente nós poderíamos reduzir o colesterol administrando IECA para estes pacientes. 

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Esse é um trabalho que confirma a propriedade dos IECAs de reduzir o colesterol em pacientes proteinúricos. O autor utilizou fosinopril em pacientes renais logicamente e aqui nós vemos em amarelo o grupo que tomou placebo, em verde o grupo tratado com três meses e em rosa com 6 meses. Foram dosadas a albumina urinária, o colesterol LDL e a lipoproteína A. Observa-se uma decrescente redução da albumina, do colesterol e da lipoproteína A nesses pacientes cuja dieta não havia sido modificada e também esses pacientes não estavam recebendo  nenhum tipo de droga redutora do colesterol, comprovando a teoria anterior de que realmente IECA é capaz nesses pacientes melhorar a hiperlipidemia.

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Eu vou mostrar um estudo clínico agora, porque afinal nós somos clínicos e o Prof. Abraão depois vai mostrar outro estudo com ramipril em outras nefropatias que não diabética. O Aipri é um estudo já conhecido. O Prof. Maschio já mostrou esse trabalho no Brasil em 95/96.  Neste estudo foi utilizado o benazepril na progressão da insuficiência renal crônica em pacientes predominantemente portadores de glomerulopatia não diabética. 

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Foram estudados homens e mulheres portadores de IRC de várias etiologias, de grau moderado a grave, sob, terapia antihipertensiva suficiente para manter a pressão arterial diastólica abaixo de 90. 

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Os grupos foram randomizados para receber benazepril  ou placebo e todas as outras drogas necessárias para abaixar a pressão também poderiam ser utilizadas. 

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Os eventos primários eram a duplicação da creatinina ou a necessidade de diálise. Próximo. Então aqui a gente observa glomerulopatias, nefrite interesticial, nefroesclerose e poucos diabéticos. Num total de 583 pacientes, apenas 21 diabéticos. 

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Quando os autores foram dosar a excreção urinária de proteínas observaram que no grupo benazepril, essa excreção era significantemente inferior do que no grupo que tomou placebo. 

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A  pressão arterial diastólica média também foi um pouco inferior ao grupo que tomou  benazepril quando comparado ao placebo e isso dificultou a seguinte conclusão, o ideal seria que a pressão arterial fosse a mesma nos dois grupos pra que a gente excluísse o efeito do controle pressórico da nefroproteção e isso o estudo com ramipril conseguiu. O Dr. Abraão vai falar depois à este respeito. 

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Quanto à sobrevida desses pacientes aqui em verde a gente tem uma sobrevida melhor do grupo benazepril do que grupo placebo. Portanto esse é o primeiro trabalho prospectivo, de longa duração, com um “n “ suficiente de pacientes portadores de nefropatia não diabética mostrando que inibidor de enzima oferece nefroproteção a esse grupo de pacientes. 

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O resumo desse estudo é que 31 pacientes no grupo benazepril contra 57 do grupo placebo atingiu o end point primário, ou seja a proteção foi de praticamente 50%. 

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Outro autor utilizou uma meta-análise de 10 estudos em pacientes portadores de insuficiência renal crônica dentre os quais está incluído o AIPRI e estudou então 1594 pacientes apenas 34 diabéticos com todos os problemas que a meta-análise pode carrear mas estudou, próximo, e observou que a grande maioria dos trabalhos era favorável ao fato de que o IECA realmente é renoprotetor, aqui IECA e aqui a favor de outras drogas. 

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Nós então não temos dúvida nenhuma de que inibidor de enzima oferece nefro-proteção, acho que nenhum de nós tem, o que se discute são mecanismos. O que se discute muito é como se obter na prática controle de glicemia no diabético,  controle da hipertensão, dieta, assunto sobre o qual o Teixeira vai falar. Então essa é a dificuldade. No nosso ambulatório de uremia da Fundação Imepem, nós acompanhamos depois que voltamos para Juiz de Fora, 41 pacientes e não conseguimos o controle pressórico ideal do paciente nefropata que é geralmente abaixo de 135/85 mmHg. Não conseguimos, mas todos usavam IECA, e em todos a gente obervou estabilização da função renal aqui avaliada pelo inverso da creatinina ao longo de um período médio de 21 meses. 

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Num outro grupo menor, todos diabéticos, a gente conseguiu esse controle intensivo em apenas 16 pacientes. Todos diabéticos com clearence variando de 70 a 30, seguimento de 44 a 48 meses, média 17, todos com glicemia razoavelmente controlada e todos recebendo inibidor de enzima. 

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Quando nós fomos avaliar a pressão desses pacientes eles iniciaram o tratamento com uma pressão em média de 160 x 90 mmHg e ao longo do tempo nós conseguimos atingir o valor de 136 x 82 mmHg que é um valor ideal para um nefropata. 

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Com relação a proteinúria aqui em amarelo a proteinúria inicial de 1800 mg/24horas caiu para 780 mg/24 horas, com uma redução de 58%. 

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E com relação a redução do clearence de creatinina não houve diferença significativa entre o clearence inicial e o atual. A gente sabe que um paciente diabético não tratado adequadamente pode perder até 1 ml/min por mês do clearence de creatinina e com essa abordagem nós conseguimos com que a redução fosse de apenas 0,28 ml/min/mês de clearence de creatinina valor este considerado bastante razoável.

Eu espero não ter corrido muito nesse ultimo diapositivo, as perspectivas atuais a respeito de nefroproteção passam por uma discussão profunda sobre a dieta, Dr. Teixeira vai colocar para gente, pelo controle rigoroso da hipertensão, ninguém duvida disso, pela administração de IECA e quem sabe outras drogas, alguns antagonistas de cálcio se mostram bastante eficazes e os antagonistas AT1 da angio II cujos estudos estão em andamento. Agora uma coisa imutável, o genotipo DD é realmente desfavorável para nefropatia.
Eu espero não ter corrido muito, espero ter podido passar mensagem para que possamos discutir depois. Eu agradeço a atenção de todos.