ARTIGO: Progressive renal disease: The chronic hypoxia hypothesis

AUTOR(ES) : Fine, LG; Orphanides C. e Norman J T.

ORIGEM : Joint Department of Medicine, University College London Medical School and Royal Free Hospital School of Medicine, Londres, Inglaterra.

TIPO :  Artigo Original

REVISTA : Kidney International, Vol. 53, Supl. 65, pgs. S 74-78. Abril, 1998.

RESUMO : Os autores procuram explicar porque determinadas lesões renais progridem para a destruição completa do orgão, mesmo se o insulto inicial estiver controlado. De início chamam a atenção de que a hipótese proposta não é excludente, pois na maior parte das vezes, os processos fisiopatológicos não costumam depender de um só mecanismo. As doenças renais progressivas não devem, portanto, constituir exceção.

Segundo os autores, o principal fenômeno deste tipo de mecanismo é a fibrose tubulointersticial ( TFI ). Didáticamente, os autores definem 3 tipos de fatores, capazes de provocar a doença renal progressiva (PRD): em primeiro vem as “causas” da doença inicial, complementada por “fatores agravantes” e “mediadores da fibrogênese”. Os “fatores agravantes” podem ser definidos como aquêles que, se removidos ou reduzidos em intensidade, podem alterar o ritmo de progressão, mas sem impedir a perda inexorável de função renal. Aqui encaixam-se hipertensão arterial sistêmica e proteinúria.

Proteinúria, por exemplo, promovendo o tráfico de macromoléculas pelas células tubulares, podem ocasionar injúria epitelial. Estas células tubulares lesadas podem elaborar uma série de citocinas e quimocinas, capazes de alterar permanentemente o túbulo renal.

Já os “mediadores da fibrogênese” seriam agentes estimuladores da fibrogênese e incluem moléculas pró-fibróticas como o “transforming growth factor-beta1(TGF-beta1),platelet derived growth factor ( PDGF ) e tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1).

Os autores lembram que células submetidas à hipóxia são capazes expressar uma gama variada de genes. A hipóxia age a nível trascricional e pós-transcricional, alterando a transcrição genética e a estabilidade de mRNAs específicos.

Quando submetidas à hipóxia crônica ( O₂ a 1% ), autores afirmam que células epiteliais tubulares proximais expressam um série de fatores de crescimento como Endotelina-1, TGF-beta1 e “vascular endothelial growth factor” (VEGF). Estes fatôres, além da própria hipóxia, são capazes de induzir produção de colágeno, depósito de matriz extra celular e fibrogênese.

Assim, um insulto inicial capaz de provocar um grau importante de lesão instersticial, provocaria hipóxia do interstício, levando a atrofia tubular, infiltração celular e depósito de matriz extracelular produzida por citocinas. Este processo de cicatrização, por sua vez, provocaria obliteração dos microvasos peri-tubulares, levando a mais hipóxia, terminando pela obliteração dos vasos de saída do glomérulo, com perda secundária e permanente da função glomerular.

COMENTÁRIOS : Trabalhando com células tubulares proximais e fibroblastos humanos, o grupo de Leon Fine – um excelente pesquisador – procura uma explicação alternativa à da hiperfiltração de Brenner.

A hipótese é interessante, baseada na observação de que na maioria das doenças glomerulares o melhor elemento prognóstico de progressão não é, como se poderia pensar, a patologia glomerular, mas sim o gráu de envolvimento tubulointersticial. A teoria da hiperfiltração nunca foi universalmente aceita, pois é difícil reproduzir os achados de Brenner em outras espécies animais. Mesmo para quem aceita a teoria da hiperfiltração, é razoável considerar que outros fatôres participem do processo fisiopatológico, como este proposto por Fine e cols.

Nunca é demais lembrar que todo o processo inicial das funções renais - a filtração glomerular – pode ser profundamente afetado pelas alterações intersticiais. A morte sequencial de túbulos eventualmente levará ao colapso glomerular, pois os glomérulos dependem de seus túbulos para funcionarem adequadamente.

Por outro lado, a fibrose e obliteração progressiva dos vasos
peritubulares  ( intersticiais ) também fatalmente ocasionará disfunção glomerular e parada de filtração, pois estes vasos são apenas um prolongamento da arteríola eferente e consequentemente também fazem parte, indiretamente, do processo de filtração.

Infelizmente, a abundância de teorias para explicar o fatalismo da perda de função renal demonstra que nenhuma delas é satisfatória. Apesar dos enormes progressos da Medicina e da Nefrologia em particular, enquanto os pesquisadores não nos entregarem uma arma poderosa contra esta evolução inexorável das doenças renais, continuaremos frustrando nossos pacientes e aumentando indefinidamente os programas de diálise crônica.