É notável a melhoria na qualidade de vida nos portadores de doença renal crônica. Os anos mais recentes presenciaram importantes avanços em equipamentos, técnicas e no manuseio terapêutico da síndrome urêmica [26,35]. Diversificaram-se as modalidades de tratamento e a prescrição da diálise pôde ser individualizada [22,25]. Ainda assim, a IRCt é uma condição com problemas médicos, sociais e econômicos devastadores em todo o mundo, principalmente nos países do terceiro mundo, havendo regiões pobres da Ásia e África Central onde nem há disponibilidade regular de suporte dialítico [1,9,12].
Desde cedo, o tratamento da IRCt, principalmente pelo seu elevado custo financeiro, impôs dilemas, mesmo às nações ricas, sobre quem seriam os beneficiários mais adequados [3,4,49]. Até que instituições estatais ou seguradoras particulares garantissem o seu financiamento, era muito reduzido o número de indivíduos sobreviventes. Nos últimos 15 anos, as restrições definidas pela faixa etária, o tipo de doença, ou condições clínicas incapacitantes associadas, previamente impostas por algumas nações, têm sido aos poucos abandonadas [44].

As projeções previam que nos primeiros anos haveria um grande afluxo de pacientes aos programas de diálise, mas isto tenderia a uma estabilização resultante do equilíbrio entre o ingresso de novos pacientes e o número de óbitos. Se a incidência e a mortalidade fossem conhecidas e estáveis, então seria possível estimar a prevalência num determinado período de tempo. As estimativas relacionadas ao momento em que ocorreria este estado de equilíbrio, sua prevalência e os fatores determinantes desta equação seriam informações fundamentais para que se pudesse planejar estratégias de saúde pública bem como estimar os custos financeiros.

As instituições de saúde pública dos Estados Unidos e Europa protagonizaram estas preocupações. Em 1984 Sugimoto e Rozansky [54] publicaram um perfil epidemiológico de vinte estados do leste dos Estados Unidos compreendendo os anos de 1973 a 1979. O início deste período corresponde ao momento em que o Medicare passou a financiar o tratamento dialítico nos Estados Unidos. Glomerulonefrite crônica (28,4%), nefroesclerose hipertensiva (17,4%), nefropatia diabética (12,2%), nefrites intersticiais (9,4%) e rim policístico (7,9%) eram as causas de doença renal mais comumente encontradas. A incidência de IRCt na população branca parecia caminhar para uma estabilização em torno de 40 a 60 indivíduos por milhão para ambos os sexos a partir de 1977. Esta tendência era notória em doenças como a glomerulonefrite e o rim policístico. Entre os negros, a incidência mantinha uma tendência de crescimento e ao final de 1979 atingia 125 e 100 por milhão entre homens e mulheres, respectivamente. Este fenômeno era também proeminente entre os idosos e doentes cuja IRCt fosse causada por hipertensão arterial ou diabetes mellitus.

A década que se seguiu, até o início dos anos noventa, confirmou a tendência mundial de crescimento de pessoas mantidas sob tratamento sobstitutivo da função renal. Nos Estados Unidos, a incidência dobrou nos últimos dez anos e aumenta cerca de 8,8% ao ano desde 1982. A incidência pela faixa etária contribuiu com peso diferenciado para estes dados, podendo variar de 11 casos por milhão na faixa de 0 a 19 anos até níveis tão elevados quanto 760 casos entre as idades de 65 e 74 anos [14]. Isto significa que enquanto entre os mais jovens a uremia crônica experimentou uma tendência a estabilização, entre os idosos houve uma incorporação de cerca de 15% de novos casos ao ano, o que representa um aumento de mais de três vezes num período de dez anos. Ao final de 1991, a incidência global variava entre 169 e 238 pessoas por milhão por ano dependendo das características demográficas das regiões afetadas [14].
Há uma grande variação na prevalência de IRCt entre os países da Ásia, Europa e Oceania, que vai desde 996 pacientes por milhão da população (pmp) no Japão, a pouco menos de 200 na Austrália e Nova Zelândia, e 158, em média, nos países europeus registrados no EDTA. A prevalência das causas de doença renal é também diversa. Enquanto a nefropatia diabética é a causa mais freqüente nos Estados Unidos e no Canadá, na Europa e no Japão predomina a glomerulonefrite crônica (GNC). Em todos os países, entretanto, a NH está em ascensão [13].
Nos países em desenvolvimento a magnitude do problema é difícil de estimar. Não há registros adequados e a maioria dos dados são projeções baseadas em experiências individuais. Um esforço da Sociedade Latino-Americana de Nefrologia resultou numa publicação, relativa ao ano de 1991, de um total de 11.032 pacientes sob diálise, dos quais 1.527 casos incidentes. A prevalência global foi de 32,3 pacientes pmp, sobressaindo Uruguai, Chile e Venezuela com mais de 90 pacientes pmp. A GNC, ND e NH representavam juntas cerca de 60% das causas encontradas entre os casos incidentes. A distribuição porcentual entre estas causas era semelhante [52].

No Brasil, uma publicação da Sociedade Brasileira de Nefrologia relativa ao ano de 1983, abrangendo 238 centros de diálise e transplante em todo o país, reuniu 4302 pacientes [43]. A GNC (39%), NH (19,8%), e nefrites intersticiais (11%), foram as causas mais freqüentemente encontradas. A ND aparecia com menos de 7% dos casos. Havia um grande porcentual (15%) de causas indeterminadas. Uma publicação, referente ao ano de 1991 da Grande São Paulo [51], num total de 2905 pacientes, mostrou que a maioria (41%) tinha entre 40 e 59 anos de idade, que havia uma percentagem expressiva (25%) de pacientes com mais de 60 anos e pouco mais da metade (56%) era do sexo masculino. As doenças renais mais freqüentes foram: causa indeterminada (36%), GNC (27,5%) e NH (16,8%). Apenas 8% eram diabéticos. A incidência naquele ano foi de 83 pacientes pmp e a prevalência, ao término do ano, 148 pacientes pmp.

Os dados do Ministério da Saúde de 1996 mostravam que 29.984 pacientes estavam sob tratamento dialítico no Brasil e determinavam uma prevalência de 179 indivíduos pmp [36]. No Brasil, o tratamento por diálise e transplante é quase que totalmente custeado pelo Estado e não há restrições formais ao ingresso de qualquer paciente às unidades de tratamento. Isto nos leva a admitir que, quando comparados com países como o Japão e Estados Unidos, temos diferenças substanciais que podem encontrar explicação na menor incidência, na qualidade dos nossos registros e na sobrevida média dos nossos pacientes, embora em regiões brasileiras mais desenvolvidas como na Grande São Paulo, as taxas de incidência e prevalência, bem como o porcentual de transplantes por milhão da população, se aproximem das cifras globais da Europa [42], devendo-se ressaltar, entretanto, que do ponto de vista econômico, os países europeus são bastante heterogêneos. Sabemos que há esforços para organizar um registro nacional de informações, mas infelizmente, até o presente, há dados disponíveis apenas em alguns poucos Estados da União.

É relevante destacar que embora a comparação das incidências de IRCt entre várias nações mostrem diferenças marcantes, as taxas de crescimento são muito semelhantes entre elas [13]. As razões que concorrem para este comportamento, são atribuídas a maior oferta e facilidade de acesso aos postos de tratamento, a redução das restrições ao ingresso de populações idosas de portadores de comorbidades, ao melhor controle clínico de doenças degenerativas crônicas, etc. É também possível, embora menos relevante, que a incidência de doenças intrínsecas do rim tenha aumentado. Recentemente, a esclerose renal secundária à exposição a nefrotoxinas de origem medicamentosa ou ambiental tem sido enfatizada [2,39,48].

Por outro lado, nos países em que há notificação obrigatória se vem também demonstrando redução da mortalidade. Isto está associado a aperfeiçoamentos nos equipamentos e na adequação da diálise, e tem determinado crescimento da prevalência. A expectativa é que ela continue a aumentar mesmo que haja estabilização da incidência. Portanto, a demanda por suporte dialítico continuará em crescimento por tempo ainda não previsível, projetando pesados custos financeiros. Isto poderá determinar recuo na oferta de tratamento em muitas regiões do mundo.

O problema poderia ser atenuado pela intensificação dos transplantes e pela melhoria da sobrevida dos enxertos. Entretanto, a disponibilidade de doadores prevê que o peso do tratamento por transplante não será decisivo [9,10,24]. O xenotransplante tem sido vislumbrado como uma alternativa para o futuro, embora ainda seja apenas uma esperança e suscite resistências de ordem ética e moral ainda não equacionadas [24].

A preocupação com estes dados fez crescer o interesse pela adoção de medidas terapêuticas no sentido de conter a progressão da esclerose renal, via final comum a uma série de eventos iniciados, seja no glomérulo, na vasculatura, ou no interstício. Impulsionados por avanços recentes no conhecimento da biologia celular e dos mecanismos bioquímicos envolvidos na fisiopatologia da fibrose, novas estratégias terapêuticas têm sido propostas, embora a maioria delas ainda esteja restrita a ensaios experimentais [7].

Uma conduta alternativa, não menos relevante, é investir na busca e difusão de medidas profiláticas eficazes no controle da doença renal crônica. Propostas terapêuticas com esta finalidade têm sido aplicadas há anos. São principalmente medidas dietéticas, uso de anti-hipertensivos e controle estrito da glicemia, que têm apresentado resultados promissores nos diabéticos dependentes de insulina [29,45], mas em outras formas de nefropatia parecem não modificar o curso natural da doença ou ainda estão em fase de aferição [34]. Infelizmente, no geral, ainda não há sinais de estabilização da curva de crescimento da doença. Há um longo caminho a percorrer. Para melhor traçá-lo, é necessário expandir o conhecimento sobre o comportamento epidemiológico das diversas causas de nefropatia. A nefroesclerose hipertensiva e diabética, pela importância de suas incidência e prevalência, tem sido o alvo preferencial dos pesquisadores [11,16,38,41, 47,56].

Os estudos de cunho epidemiológico são utilizados para a análise, em grandes amostras da população, de fatores envolvidos com a história natural das doenças, suas variações clínicas, grupos populacionais mais susceptíveis, e oferecem um manancial de novas hipóteses para experimentos mais aprofundados. A importância deles na identificação de fatores de risco e no delineamento de estratégias de profilaxia e tratamento, está amplamente demonstrada, como se pode ver na doença coronariana, no câncer de mama, na neoplasia do colo uterino, etc [37]. Entretanto, no âmbito da Nefrologia, este tipo de estudo tem sido relativamente pouco realizado. Até recentemente os pesquisadores concentravam-se em modelos experimentais ou na investigação clínica apurada de um número reduzido de pacientes [37].

Várias razões contribuíram para desestimular os investimentos em pesquisas de natureza epidemiológica em torno da IRCt. Entre elas está a eficiência do tratamento de substituição, conseguida com o avanço tecnológico na diálise e no transplante e a relativa deficiência de bancos nacionais de dados. Além disto, a síndrome, no seu estágio terminal, é considerada um evento raro, na maioria das vezes tem curso clínico insidioso e particularmente multifacetado, para onde convergem muitas especialidades da medicina. Conseqüentemente, as variáveis a serem estudadas se multiplicam e se superpõem, dificultando a interpretação dos resultados. Um dos mais notórios destes obstáculos é o problema da caracterização nosológica, comum entre as causas mais prevalentes de doença renal crônica [37].

As razões que promovem a evolução do DM e da hipertensão arterial sistêmica (HAS) para a nefroesclerose têm sido objeto de muitas investigações. É provável que por determinação genética, uma forma de doença mais grave ocorra em certas populações. Em ambas as doenças há forte predisposição familiar. Há também evidências de uma interface fisiopatológica entre elas, principalmente entre a HAS e o DM não dependente de insulina (DMNID) [56].
Os estudos em busca de agregação familiar entre portadores de IRCt até agora realizados foram voltados para as populações mais freqüentemente atingidas por nefroesclerose diabética e hipertensiva: brancos no caso da nefropatia associada ao DMID e negros para os casos de nefropatia associada ao DMNID e NH. Os pesquisadores partiram da premissa de que é pertinente admitir a possibilidade de que, por influência genética específica, determinados subgrupos nestas populações sejam mais susceptíveis que outros ao desenvolvimento de nefroesclerose [5,6,19,23,33, 46,50].

Agregação familiar também tem sido descrita em outras formas de nefropatia diferentes da doença de Alport e da doença policística do adulto que reconhecidamente se transmitem por hereditariedade [55]. A possibilidade de rastreamento do genoma oferecida pelas modernas técnicas de engenharia genética criou uma enorme perspectiva de descobertas nesta área [21,27].

No nosso meio, a nefroesclerose hipertensiva e diabética são causas muito freqüentes de doença renal crônica. É provável que este fator de agregação familiar também possa ser detectado nas famílias de nossos pacientes. Não temos conhecimento de estudos voltados para este problema, entre nós.
As pesquisas epidemiológicas nesta direção iniciaram-se com uma publicação de Rollington Ferguson et al. de 1988 [15]. Trata-se de um estudo de caso-controle de uma amostra da população negra de Los Angeles. Os autores partem do pressuposto de que o risco de IRCt por nefroesclerose hipertensiva é muitas vezes maior entre os negros do que entre os brancos, e a hipertensão arterial sistêmica uma doença com predisposição familiar reconhecida. Então, é provável haver uma chance maior de agregação familiar para a IRCt em famílias negras. Encontraram 26,3% de indivíduos entre os casos com algum parente do 1° ou 2° grau portador de IRCt, comparados a 11,1% entre os controles. Não houve associação entre história familiar de doença renal e história familiar de diabetes mellitus (porcentual idêntico entre os casos e controles). Associação significativa de história familiar de hipertensão arterial com doença renal foi observada no subgrupo com nefroesclerose hipertensiva. Como história familiar de hipertensão arterial não poderia ser causa de doença renal e esteve associada apenas num subgrupo específico, os autores atribuíram ao achado um provável fator de confundimento. Entretanto, recomendaram a realização de estudos no sentido de definir um possível papel da história familiar de hipertensão na patogênese da IRCt.

No ano seguinte, Elizabeth Seaquist et al.[50] apresentaram evidências de agregação familiar pró IRCt em famílias de brancos portadores de nefropatia diabética. Eles examinaram irmãos diabéticos de nefropatas, comparando-os a outros sem doença renal diabética. O diabetes estudado foi o dependente de insulina e o marcador de doença renal a microalbuminúria. Quarenta e um por cento dos irmãos entre os casos apresentavam microalbuminúria, contra 17% entre os controles. A diferença entre os grupos manteve-se significativa mesmo após o ajuste pela duração do diabetes, níveis de hemoglobina glicosilada e pressão arterial média.

A tendência de agregação familiar para doença renal foi também observada pela pesquisa de proteinúria em duas gerações sucessivas de nativos americanos, índios Pima, que desenvolvem com muita freqüência o DMNID. Ficou demonstrado que havia proteinúria em 14% dos filhos diabéticos se nenhum dos pais diabéticos apresentasse proteinúria, 23% se estivesse presente em pelo menos um deles, e 46% se detectada em ambos os pais [40].
Predisposição familiar à nefropatia pelo DMNID também foi demonstrada em negros americanos [19]. Neste trabalho, 37% dos casos tinham algum parente de 1°, 2° ou 3° grau com IRCt associada à nefropatia diabética, contra apenas 7% dos diabéticos controles, uma diferença altamente significativa. Entre os indivíduos de raça branca também foi detectada evidência de agregação familiar associada a IRCt, mas o risco foi bem menor que o observado entre os negros [53].

Embora os estudos acima descritos não utilizem métodos capazes de diferenciar em que medida a agregação familiar se deva a compartilhação de caracteres genéticos ou dos mesmos fatores ambientais [8,30], eles permitem a identificação de indivíduos que estariam sob maiores riscos de desenvolvimento de IRCt e, portanto, merecedores de maior atenção no que diz respeito à instituição de medidas profiláticas.

Notoriamente, a maior parte das evidências em favor da agregação familiar foram desenvolvidas com a nefroesclerose hipertensiva e diabética, duas das maiores causas de IRCt [5,19]. Contudo, há indícios de que a agregação familiar não seja um fenômeno circunscrito àquelas duas condições. Outros tipos de doença crônica do rim podem denotar a agregação familiar como a nefropatia por IgA e a glomeruloesclerose segmentar e focal [28,55]. Uma constatação interessante ligada a este fenômeno é a presença de nefroesclerose de diferentes causas, tais como glomerulonefrite crônica, nefroesclerose diabética e nefroesclerose hipertensiva numa mesma família [18], sugerindo que um distúrbio primário da microvasculatura renal, provavelmente transmitido por herança poligênica esteja envolvida na patogênese da IRCt.

Os estudos de associação populacional, assim como os de linkage, emergiram dos recentes avanços da biologia molecular e da genética, permitindo a busca de regiões cromossômicas envolvidas em herança poligênica, o que não seria possível pelas tradicionais análises de segregação. Estes estudos, basicamente, procuram determinar se um alelo específico ocorre mais freqüentemente em individuos com a doença que naqueles sem a doença. Um exemplo seria a associação positiva do antígeno de histocompatibilidade HLA-DR3 com a doença renal crônica ligada à hipertensão, ao DMID, ao lúpus eritematoso sistêmico e à glomerulonefrite membranosa idiopática [17,20]. Tais associações, entretanto, devem ser interpretadas com cautela no que diz respeito a relação causa-efeito, pois podem significar nada mais do que uma proximidade espacial com o locus do fenotipo intermediário escolhido, o que não prova que o locus da doença em estudo, ou um locus com um traço quantitativamente relevante, exista no genoma. É por isso que quando tais estudos são realizados, deve-se ter um cuidadoso controle com relação aos aspectos étnicos, geográficos e sociais, ou então observar, entre os casos e os controles, a freqüência de alelos que não tenham nenhuma relação causal com a doença sob investigação. Grupos populacionais circunscritos geograficamente e homogêneos do ponto de vista étnico são os melhores candidatos.

Estas novas vertentes do conhecimento científico ligadas à genética também dão respaldo para a execução de novos estudos para a detecção de grupos de risco para a doença renal crônica terminal
 

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