Guilherme M. Santos, Ralff C J Ribeiro e Francisco A R Neves

A insuficiência renal crônica (IRC) é uma patologia relacionada a perda progressiva e irreversível da função renal.  Em sua fase final a IRC é caracterizada pelo desenvolvimento de uremia, um distúrbio metabólico causado pela presença de inúmeras toxinas que se acumulam no organismo e modificam as funções de vários sistemas entre os quais o endócrino e metabólico.¹  Nesta situação, além do transplante renal, o único tratamento disponível é a diálise peritoneal ou hemodiálise. 

Os pacientes com IRC apresentam com frequência alguns sinais e sintomas como astenia, intolerância ao frio, pele seca, sonolência excessiva, letargia e hipercolesterolemia sintomas estes que também são frequentemente encontrados em indivíduos com hipotireoidismo.²  Esta superposição de sintomas entre hipotiroidismo e a síndrome urêmica sugere a possibilidade da existência de um quadro de hipotireoidismo nos pacientes com IRC. 

Vários distúrbios da função tireoideana foram descritos nestes pacientes.  Assim, a frequência de bócio é consideravelmente maior nas fases finais da doença.^3-5  Em relação aos hormônios tireoideanos, a maioria dos pacientes com uremia apresenta uma diminuição nos níveis de triiodotironina (T3), refletindo uma diminuição da conversão de tiroxina (T4) em T3.3-7  Apesar desta redução, não se observa um aumento da conversão de T4 em T3 reverso (rT3), porque os níveis de rT3 estão normais.^4,6,8  Estas alterações são diferentes das observadas nas maioria das doenças crônicas, onde a diminuição na conversão de T4 em T3 é acompanhada por um aumento nos níveis de rT3 gerados a partir de T4.3 
Existem algumas evidências de que o hipotiroidismo é mais frequente em pacientes com doença renal tanto em hemodiálise quanto em diálise peritoneal.^3-6  Apesar disto, quando se investiga a função tireoideana dos pacientes com IRC, a maioria é classificada como sendo eutiroideia, porque habitualmente esta avaliação é baseada nos níveis de TSH (hormônio estimulador da tireóide) que estão na maioria das vezes normais apesar de que em alguns estudos os níveis estão aumentados, sugerindo hipotireoidismo. ^3-6,9 
Entretanto, como a resposta do TSH ao hormônio tireotrópico (thyrotropin releasing hormone- TRH) está diminuída ou retardada na uremia, não se sabe ao certo, se os níveis de TSH refletem de forma fidedigna o "status" da função tireoideana na uremia. ^10-13

O rim normalmente regula o clearance de iodo, primariamente por filtração glomerular.  Na IRC, a excreção de iodo está diminuída e este distúrbio cursa com elevação nos níveis plasmáticos de iodo inorgânico.¹⁴  Consequentemente, o pool de iodo tireoideano está aumentado levando a uma diminuição da captação de iodo pela tireóide. O aumento do iodo inorgânico total pode potencialmente bloquear a síntese de hormônio tireoideano (efeito Wolff-Chaikoff). Esta alteração pode explicar a maior prevalência de bócio e hipotiroidismo em pacientes com IRC.⁴

A diminuição de T3 circulante também pode ser secundária a uma redução na ligação do T3 à tireoglobulina (TBG - proteína transportadora de hormônio tireoideano) ou mesmo de albumina. Já foi demonstrado que algumas toxinas urêmicas como a creatinina, indol e fenol podem reduzir a ligação de T4 à TBG.¹⁵  Esta inibição pode explicar porque alguns pacientes com IRC apresentam baixos níveis de T4.
Além disto, existem algumas evidências de diminuição na ação de T3 em alguns tecidos.  Assim, o aumento do consumo de oxigênio observado com a administração de T3 não está presente nos pacientes com IRC.^3,9,16  Os mecanismos responsáveis por esta possível resistência a ação de T3 ainda não foram investigados. Uma possibilidade, como veremos mais adiante, é que a uremia poderia modificar a capacidade do receptor do hormônio tireoideano se ligar ao DNA. 

Receptor de Hormônio Tireoideano

Os hormônios tireoideanos exercem um papel determinante na diferenciação e desenvolvimento de organismos vertebrados. Uma vez produzidos e secretados pela glândula tireóide, os hormônios tireoideanos T3 e T4, dentre os quais o T3 se destaca como o principal hormônio ativo, são transportados no sangue por proteínas circulantes e levados aos tecidos onde exercerão o seu efeito final.^2,17 Sua ação ao nível celular é mediada pela ligação a receptores intranucleares, os quais se ligam a sequências específicas do promotor de genes-alvo, regulando assim a transcrição gênica.¹⁷

Os receptores do hormônio tireoideano (TR) fazem parte da superfamília dos receptores nucleares, da qual também se destacam como membros os receptores dos hormônios esteróides, do ácido retinóico, da vitamina D, e os receptores “órfãos” cujos ligantes ainda não foram identificados. Estes receptores nucleares agem como fatores reguladores da transcrição favorecendo a acetilação das histona.^17-21 A acetilação das histonas desfaz a compactação do DNA facilitando o acesso de outras proteínas envolvidas no processo de transcrição. Outra característica destes receptores é a formação de dímeros quando em contato com a sequência de DNA alvo para sua ação. Podem formar tanto homodímeros (duas moléculas de TR) ou heterodímeros (uma molécula de TR com outra molécula diferente).^20-22

Estruturalmente, estes receptores são proteínas nas quais se identificam três regiões funcionalmente distintas: o módulo amino-terminal (N-terminal), envolvido na função de transativação (transcrição do DNA); o módulo de ligação ao DNA (DBD - “DNA binding domain”) o qual é responsável pela ligação do receptor a uma região específica do DNA e também se encontra envolvido na dimerização dos receptores; o módulo carboxi-terminal (C-terminal) o qual, além de estar envolvido na dimerização, permite a associação dos receptores nucleares com seus respectivos  ligantes (LBD - “ligand binding domain”) e com outras proteínas que agem como fatores promotores ou repressores da transcrição mediada pelo receptor.^17-24 Figura 1 

Conforme referido anteriormente, a ação do receptor do hormônio tireoideano ocorre através de sua associação como homodímeros ou principalmente como heterodímeros quando se dimerização com os receptores do ácido 9-cis retinóico (RXR - “retinoid X receptor”).  As regiões do DNA nas quais os TRs se ligam especificamente são conhecidas como elementos responsivos do receptor do hormônio tireoideano (TRE - “thyroid hormone response element”).^17,20,25  O receptor de hormônio tireoideano exerce sua função quando ligado a estes TREs localizados no promotor dos genes regulados pelo TR. (Vide Figura 1) Os TREs consistem de sequências consensuais de 6 nucleotídeos (AGGTCA), que se repetem ao longo do DNA na forma de repetições diretas (DR - AGGTCA”n”AGGTCA) ou inversa (palindromos - AGGTCA”n”TGACCT ou palindromos invertidos - TGACCT”n”AGGTCA), estando separadas por um número variável de nucleotídeos (“n”), podendo partir de 0 a 6, de acordo com a orientação das sequências. 
Em sequências diretas, o TR se liga de forma mais eficiente quando estas se encontram espaçadas por 4 nucleotídeos (DR4- AGGTCAnnnnAGGTCA) onde n pode corresponder a qualquer nucleotídeo.^19-25 

Uma vez ligados ao hormônio tireoideano e situados sobre os respectivos TREs, os TRs regulam indiretamente a transcrição dos genes-alvo alterando a estrutura da cromatina ou modificando a conformação do DNA, facilitando o acesso de outros fatores de transcrição que participam de todo o complexo transcricional da RNA polimerase II os quais se ligam a elementos regulatórios na região promotora do DNA influenciando a transcrição positiva ou negativamente. ^20-25

Em resumo, o mecanismo de ação dos receptores tireoideanos envolve inúmeras etapas que podem estar comprometidas na insuficiência renal crônica.  Já foi demonstrado anteriormente que um outro receptor nuclear, o receptor de vitamina D (VDR), pode ter sua função diminuída pela presença de toxinas urêmicas.  Assim, Patel e cols observaram que toxinas urêmicas inibem a ligação do VDR com o DNA por modificar quimicamente os resíduos de lisina no módulo de ligação ao DNA (DBD) do VDR.^27-28
Investigando a ligação do receptor de hormônio tireoideano ao DNA, observamos que a adição de plasma de pacientes urêmicos diminuiu a ligação do TR ao DNA quando o mesmo estava ligado ao DNA como heterodímero com receptor de ácido 9-cis retinóico (RXR) em repetições diretas separadas por 4 nucleotídeos (DR4-AGGTCAcaggAGGTCA). A adição de T3, que naturalmente favorece a ligação de heterodímeros de TR-RXR não melhorou a ligação ao DNA.³⁰
 Estes resultados sugerem que a uremia possa interferir de maneira específica na ligação do TR ao DNA, pois inibe a ligação do TR quando este atua como heterodímero.  Este fato, associado as demais alterações da função tireoideana podem explicar, além da sintomatologia clínica, alguns dos distúrbios metabólicos observados nos pacientes portadores de insuficiência renal crônica, como por exemplo a hipercolesterolemia.

É interessante observar que este distúrbio não ocorre em todos os pacientes com uremia em programa de hemodiálise.  Alguns pacientes apresentam a ligação do TR ao DNA normal. 30  Ou seja, este não é um fenômeno homogêneo e este distúrbio pode explicar algumas diferenças metabólicas presentes nos paciente com IRC.
Investigando se estes resultados poderiam ser atribuídos a presença de uma toxina urêmica, repetimos nossos experimentos utilizando o plasma urêmico coletado antes da sessão de hemodálise (Pré HD) e ao final de uma sessão de 4 horas de hemodiálise (Pós-HD).  Nossos resultados demonstraram que a realização de hemodiálise (sessão de 4 horas) melhorou a capacidade de ligação do TR-RXR ao DNA, sugerindo que este efeito inibitório seja secundário a presença de uma toxina dialisável.³⁰
Resultado semelhante também foi observado quando analisamos o receptor da vitamina D (VDR). De forma semelhante ao TR a adição de plasma urêmico colhido pré hemodiálise,  mas não o coletado após a hemodiálise, diminui a ligação de VDR-RXR ao DNA. ³⁰ 

Ests resultados não comprovam definitivamente se a toxina urêmica está impedindo a ligação dos complexos TR-RXR ou VDR-RXR ao DNA por modificar a estrutura do DBD impedindo sua ligação com o DNA ou por afetar a capacidade de heterodimerização destes receptores que também poderia prejudicar a ligação do complexo heterodimérico ao DNA.  Ou seja novos estudos são necessário para esclarecermos os mecanismos moleculares envolvidos. Além disto, estes achados foram obtidos "in vitro", ou seja, não sabemos se estas toxinas são capazes de inibir "in vivo" a ação do hormônio tireoideano.  Se estas observações forem confirmadas in vivo poderíamos investigar se a reposição de hormônio tireoidiano poderia corrigir alguns sinais e sintomas de pacientes urêmicos em hemodiálise. O desenvolvimento de análogos de hormônio tireoidiano que melhoram alguns distúrbios metabólicos, como a hipercolesterolemia, sem causar taquicardia ³¹ poderia se tornar uma opção terapêutica para estes pacientes.
 

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