Aspectos gerais da tireóide e dos hormônios tireoideanos
A tireóide é uma glândula endócrina, localizada imediatamente abaixo da laringe a cada lado e anteriormente à traquéia. É o maior órgão especializado da função endócrina no organismo humano. Está composta por um grande número de folículos, preenchidos por uma substância secretória denominada colóide. A glicoproteína tireoglobulina é o componente principal do colóide e contém dois hormônios significativos, 3,5,3’,5-L-tiroxina (T4) e 3,5,3’-L-triiodotironina (T3) (1, 2).
Sumariamente, as etapas da biossíntese destes hormônios na glândula tireóide são as seguintes: (i) captação do iodo; (ii) oxidação do iodo; (iii) iodação da tirosina a monoiodotirosina (MIT); (iv) ulterior iodação de MIT a diiodotirosina (DIT); (v) condensação DIT para formar a triiodotironina, que é a principal forma ativa do hormônio tireoideano (2-4).
O crescimento e o funcionamento da glândula tireóide e os efeitos periféricos dos hormônios tireoideanos (HTs) são controlados basicamente por quatro mecanismos: (i) o clássico eixo hipotálamo-hipófise-tireóide, em que o hormônio de liberação da tireotropina (TRH) estimula a síntese e liberação do hormônio hipofisário tireotrófico (TSH) que estimula o crescimento e secreção hormonal pela glândula tireóide; (ii) deiododinases, as quais convertem s do T4 e T3; (ii) auto-regulação da síntese hormonal pela glândula tireóide em relação ao suprimento de iodeto; e, (iv) estimulação ou inibição da função tireoideana no receptor do TSH. Calcula-se que no homem haja quantidade suficiente de hormônios tireoideanos dentro dos folículos para suprir o organismo por uns três meses (1, 2, 4).
Os HTs circulam livremente ou ligados à proteínas. No plasma sangüíneo cerca de 68% do T4 e 80% do T3 estão ligados à globulina transportadora de tiroxina (TBG); cerca de 11% do T4 e 9% do T3 à pré-albumina (TBPA), e o restante à albumina (5).
Receptores de hormônios tireoideanos
Nas células-alvos os HTs interagem com receptores nucleares, que são fatores de transcrição que controlam a expressão de genes alvo ao se ligar usualmente na região promotora destes genes. Estes receptores geralmente apresentam estruturas e funções similares e pertencem a superfamília dos receptores nucleares. Esta superfamília abriga subclasses de receptores que diferem nos detalhes de suas ações. Uma subfamília é representada pelos receptores dos HTs (TRs), retinóides (RAR), vitamina D (VDR) e receptores dos proliferadores peroxissomais (PPAR). Há dois tipos de genes para os receptores aos HTs (TRs), alfa e beta, sendo que o TR alfa1 e o TR beta1 são as formas dominantes no organismo humano. O TR é uma estrutura modular assim constituída: módulo amino-terminal, módulo de ligação ao DNA (DBD, DNA Binding Domain) e módulo de ligação ao ligante ( LBD, Ligand Binding Domain). Existe uma região que conecta o DBD ao LBD, denominada região de dobradiça, que permite liberdade de movimento, ou rotação entre estes módulos (6-11).
O TR liga-se em seqüências específicas de DNA dos genes responsivos ao HT, denominados elementos responsivos ao TR (TRE), geralmente localizados no promotor dos genes alvos (RIBEIRO e cols., 1995). Os TREs consistem de seqüências consensuais de seis nucleotídeos, os hexâmeros (AGGTCA), e que estão separadas por um número variável de nucleotídeos (“n”). Orientam-se na forma de repetições diretas (DR – AGGTCA“n” AGGTCA) ou inversas ( palíndromos - AGGTCA “n” TGACCT ou palíndromos invertidos – TGACCT”n”AGGTCA) (8-11).
Os receptores nucleares da subfamília do TR (VDR, RAR, PPAR) na presença do ligante se heterodimerizam com o RXR e se ligam ao TRE orientado na forma de repetições diretas (DRs). O espaçamento entre as seqüências AGGTCA determina a especificidade de ligação de cada receptor. Assim, os TRs se ligam, preferencialmente, a DRs espaçadas por quatro (04) pares de bases (DR-4), o PPAR a DRs espaçadas por uma base (DR-1) e o VDR a DRs espaçadas por três pares de bases (DR-3) (8-10).
Transporte de hormônios tireoideanos
A magnitude das respostas aos HTs é dependente da concentração intracelular  do hormônio ativo. A síntese e secreção tireoideana influencia em larga escala esta concentração, porém, há estudos que sugerem que o controle da entrada e saída de HTs pode alterar sua concentração no interior da célula. Os trabalhos publicados nas últimas três décadas acerca do mecanismo de transporte postulam que os HTs, por serem pequenas moléculas lipofílicas, atravessam a membrana para o interior do compartimento intracelular por difusão passiva. Entretanto, outros estudos indicam que há um processo regulatório de entrada e saída na célula de HTs. O mecanismo de influxo de hormônios tem sido o maior foco de estudo e, portanto, o efluxo, ou saída do hormônio para fora da célula é ainda pouco conhecido apesar da importância que esta atividade pode ter na determinação da concentração plasmática de T3. 
A maioria dos trabalhos demonstrou a presença de um processo saturável, estéreo-específico e dependente de energia que promove a entrada de T3 nas células alvo indicando que mecanismos específicos de transporte carreiam T3 para o interior da célula (12-28). Além disso, foi demonstrado recentemente que a entrada de T3 em oócitos de Xenopus aumenta significativamente com a introdução de uma fração de RNA mensageiro de fígado de rato, o que sugere que a síntese de uma proteína de membrana a partir de um RNA mensageiro pode aumentar a entrada de T3 nestes oócitos (29). Outro trabalho também recente demonstra que proteínas pertencentes a família de transportadores de anions orgânicos ou de co-transportadores de Na+/taurocholate também podem promover a entrada de T3 em células alvo (29-30).
Em contraste, poucos estudos investigam o efluxo de T3 em células alvo. Os dados disponíveis sugerem que o efluxo é rápido, saturável, e estéreo-específico (9, 31). O efluxo de T3 pode ser importante para a ação do T3. Nós já demonstramos que células de hepatoma adquirem resistência a ação do T3 devido a um aumento do efluxo de T3 (9). Nossos estudos e de outros investigadores sugerem que a super-expressão de transportadores da família da ATP-binding cassete (ABC)/multidrug-resistence (mdr), P-glicoproteínas pode determinar o aumento do efluxo de T3 em células alvo (9, 32-37). 
Ação do hormônio tireoideano na uremia: o transporte de HTs pode exercer um papel na disfunção tireoideana da uremia?
Diferentes sistemas endócrinos estão freqüentemente desordenados em pacientes com IRC.  Alterações na função da tiróide em pacientes com IRC têm sido descritas em diversas investigações. Spector e cols. (38), Hershman e cols. (39), Gomez-pan e cols. (40), Beyer e cols. (41), Muschov e Zacharieva (42), Hegedus e cols. (43), Kerr e cols. (44), Verger e cols. (45), evidenciaram valores de HTs interpretados da seguinte maneira: concentração sérica de T3 com freqüência é baixa, enquanto os níveis de T4 estão normais ou reduzidos. Os valores de TBG e TSH estão normais. Além disto, Santos (46) demonstrou que toxinas urêmicas inibem a ligação do complexo TR/RXR ao DNA in vitro sugerindo que esta alteração poderia explicar a resistência à ação do T3 observadas em alguns pacientes com IRC em programa de hemodiálise. Em relação à função da tireóide em paciente urêmicos em tratamento dialítico, observa-se incidência elevada de hipotireoidismo e freqüência aumentada de bócio e de nódulos tireóides solitários. Apesar da maioria dos pacientes urêmicos submetidos à diálise ser eutiroidea, são observadas alterações clínicas como rouquidão, aumento de peso, cansaço, depressão, intolerância à condição de frio, entre outros, dificultando o diagnóstico clínico de hipotireoidismo, porque estes pacientes, com freqüência, apresentam estas alterações devido à síndrome urêmica. Portanto, há uma superposição no quadro clínico-laboratorial da síndrome urêmica e hipotireoidismo, entre os pacientes com IRC. Um outro distúrbio que pode explicar a disfunção tireoidiana na uremia é uma alteração no transporte dos HTs.
Neste sentido Lim e cols. (47) estudaram os efeitos do CMPF, sulfato de indoxil e ácido hipúrico em hepatócitos de ratos, para compreender se estas substâncias podem explicar as alterações séricas dos HTs observadas na uremia. O estudo demonstrou que estas substâncias em concentrações normalmente presentes no plasma urêmico inibem o influxo celular e a subseqüente deiodinação do T4 ou seja, a conversão de T4 em T3. Consequentemente, estas alterações promovem uma diminuição da concentração de T3 no interior das células reduzindo a ação dos HTs, mesmo que estes estejam em níveis normais no plasma. No entanto é interessante observar que até o momento nenhum estudo avaliou se estas mesmas toxinas acumuladas na uremia poderiam modificar a taxa de efluxo de T3 das células.  Uma diminuição nestas taxas poderia compensar a redução na entrada de T3 e T4 assim como a diminuição na conversão de T4 em T3 e manter as células eutireóideas.  Como uma redução na concentração intracelular de T3 poderia explicar alguns dos sintomas apresentados por pacientes com IRC em programa de hemodiálise, novos estudos são necessários para investigar se a uremia modula a taxa de efluxo. Assim, nós postulamos que o estudo dos mecanismos de influxo e efluxo de HTs em células de pacientes urêmicos pode contribuir para uma melhor compreensão da disfunção da tireóide na insuficiência renal crônica.

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