Maria Victoria  Perez Cavalcanti

Mestrado em Nefrologia pela Universidade Federal de São Paulo  (EPM)
Nefrologista do Hospital de Base do DF
 

1 - Nefropatia diabética

1.1 - Considerações gerais:

A nefropatia diabética é uma das complicações microvasculares mais sérias do diabetes mellitus dependente de insulina (tipo 1), sendo importante causa de mortalidade e morbidade nestes pacientes. Cerca de 30 - 35% destes pacientes desenvolvem insuficiência renal e necessitam de tratamento dialítico ou transplante para sobreviverem (Consensus Statement, 1993).

No diabetes tipo1, a doença renal tem um curso previsível. Inicia-se por uma sindrome caracterizada por microalbuminúria, geralmente associada  a   hipertensão, evolui para sindrome nefrótica, e termina em insuficiência renal ou morte. A proteinúria  persistente é o maior sinal clínico da nefropatia diabética, sendo detectável 14 a 19 anos após o início do diabetes. A azotemia ocorre quatro a seis anos mais tarde, sendo então seguida de insuficiência renal terminal dentro de um ano (Reddi, A.S., 1990).

Entre os pacientes diabéticos tipo 1 que desenvolvem proteinúria persistente, 66% morrem por uremia e 23% de doenças cardiovasculares (Borch-Johnsen, K., 1985). Em vista destes achados, torna-se essencial a compreensão da fisiopatologia da nefropatia diabética para uma prevenção e terapeutica adequadas. Desde as observações de Kimmelstiel  &  Wilson em 1936, o rim tornou-se uma importante área de investigação, tendo contribuido  para o melhor entendimento da fisiopatologia das lesões microvasculares diabéticas.

1.2 - Patogênese das alterações funcionais e estruturais

Alterações funcionais

Nos últimos anos, a glomerulopatia diabética tem sido exaustivamente estudada, sendo algumas alterações funcionais e  hemodinâmicas, detectadas antes das alterações morfológicas e clínicas.

A microalbuminúria definida como taxa de excreção urinária de albumina entre 20 a 200µg/min, é a marca registrada da nefropatia incipiente (Wiseman, M., 1984). Como a microalbuminúria representa a etapa inicial para o desenvolvimento da nefropatia diabética estabelecida, tornou-se indispensável o estudo dos principais fatores responsáveis pelo controle do fluxo transglomerular de proteinas. Alterações na permeabilidade da membrana basal dos capilares glomerulares tem sido responsabilizadas pelo estabelecimento da proteinúria. Anormalidades nos poros da membrana, alterando a barreira "carga-seletividade" e "tamanho-seletividade", associada a rarefação de poros levariam à proteinúria maciça que caracteriza a sindrome nefrótica do diabetes (Deen, W.M.,1985).

Alterações metabólicas próprias do diabetes mellitus podem modificar a síntese dos glicosaminoglicans ricos em sulfato de heparan. Estas substâncias são responsáveis pela carga negativa da membrana basal, e portanto impedem a passagem de pequenas moléculas como a albumina carregada negativamente (Myers, B.D., 1982).

Em 1983 Viberti observou que em pacientes diabéticos com microalbuminúria inferior a 60µg/min, havia um aumento proporcional nos clearances de albumina e de IgG, e que o índice de seletividade mantinha-se inalterado. Estes dados indicavam que, as propriedades restritivas da barreira glomerular (número, tamanho e carga dos poros) permaneciam intactas. Portanto, nesta fase a nefropatia incipiente poderia dever-se a um aumento no gradiente pressórico transcapilar, que seria responsável pelo aumento na filtração de proteínas em proporções mantidas. Entretanto em diabéticos com microalbuminúria acima de 60µg/min ou com macroproteinúria, porém sem redução na função renal, a albumina seria preferentemente filtrada, denotando alteração na carga-seletividade. No entanto, quando havia evolução para nefropatia diabética estabelecida evidenciava-se uma perda na seletividade dos poros tanto para carga quanto para tamanho. Esta anormalidade era identificada já que, a filtração de IgG era relativamente maior que a de albumina,  embora fosse uma  proteína grande com carga neutra.

Em resumo, a filtração glomerular de proteínas pode ser governada por diferentes determinantes, específicos para cada estágio da doença. Entretanto, pelo menos na fase de síndrome nefrótica, as alterações observadas na membrana são semelhantes àquelas  encontradas em outras nefroses não diabéticas (Nakamura, Y., 1988).
Estudos com técnica de micropunção em nefron isolado de ratos diabéticos evidenciaram aumento da taxa de filtração glomerular  e do fluxo plasmático renal, assim como, aumento da pressão capilar intraglomerular. O aumento na taxa de filtração glomerular parece ser devida ao aumento no fluxo plasmático renal, causado por maior redução na resistência da arteriola aferente que na eferente com conseqüente aumento no gradiente de pressão hidráulica transcapilar glomerular (Hostetter, T.H., 1981). Desta forma, a hiperfiltração que ocorre precocemente no rim diabético é devido ao aumento no fluxo plasmático renal.

Em 1986 Zatz e Brenner demonstraram que alterações hemodinâmicas  renais desempenhavam importante papel no desenvolvimento da nefropatia diabética. Com  o evoluir do diabetes, tais alterações conduziriam à injúria celular, resultando em aumento da matriz mesangial e finalmente glomeruloesclerose.
Os mesmos autores observaram que, o bloqueio farmacológico do sistema renina-angiotensina com um inibidor da enzima de conversão, atenuava o desenvolvimento  da hiperfiltração glomerular e portanto da nefropatia diabética. O sistema renina-angiotensina teria papel relevante, ao manter a arteríola eferente glomerular mais constrita que a arteríola aferente, acarretando um aumento pressórico transcapilar e conseqüente hiperfiltração.

No entanto, este conceito, de forma pura e isolada tem sido questionado (Bank, N., 1987), parecendo estar a hiperfiltração glomerular na dependência de processos bioquímicos e hormonais bem mais complexos.
Tem-se observado que as alterações hemodinâmicas da fase inicial do diabetes tipo 1, podem ser causadas por vários fatores, incluindo o hormônio de crescimento e/ou o fatores hormonais de crescimento.
Assim, no modelo animal rato diabético induzido por streptozotocina, foi demonstrado que as alterações hemodinâmicas renais observadas na fase inicial, eram precedidas por acúmulo do peptídeo “insulin-like growth factor I” (IGF-I) no rim destes animais (Werner, H., 1990). E que a infusão de IGF-I recombinante humano, reproduzia em ratos normais as alterações hemodinâmicas que caracterizam a fase de hiperfiltração do diabetes incipiente (LeRoith, D., 1993).
Estes estudos  fortalecem a noção que o sistema IGF-I também tem participação nas manifestações hemodinâmicas da fase inicial do rim diabético.

Paralelamente, também foi evidenciado que no modelo rato diabético por streptozotocina, 9-10 dias após a indução do diabetes, havia um acúmulo de prostaglandinas vasodilatadoras a nível renal, concomitante ao aumento da taxa de filtração glomerular, sendo este efeito, revertido com uso de insulina (Craven, P.,1987), e que o uso de inibidores da cicloxigenase, atenuava a hiperfiltração e suprimia a síntese glomerular, e/ou excreção urinária de prostanóides vasodilatadores em ratos diabéticos.
O efeito das prostaglandinas na taxa de filtração glomerular do diabetes é conseqüente ao aumento no fluxo sanguineo renal, e ocorre provavelmente por uma ação vasodilatadora preferencial na arteríola aferente, resultando em elevação da pressão intraglomerular (Hayashi, K.,1992). Este  aumento na síntese de prostaglandinas do diabetes inicial contribuiria para a hiperfiltração, sendo que, numa etapa mais tardia, a produção preferencial de tromboxane participaria da fase de proteinúria estabelecida, assim como das mudanças estruturais glomerulares (DeRubertis, F.R., 1993)

Ainda no sentido de tentar explicar o fenômeno da hiperfiltração, algumas evidências também apontam para a participação de fatores relaxantes derivados do endotélio. Utilizando o modelo animal do rato diabético por streptozotocina, verificou-se um aumento na síntese de óxido nítrico, presumivelmente liberado do endotélio vascular. Este aumento de produção poderia ter papel significante na fase de hiperfiltração do diabetes inicial (Bank, N., 1993).
Entretanto, independente do mecanismo pelo qual se estabelece a hiperfiltração, fato é que, a incapacidade de auto-regulação desenvolve-se nos capilares glomerulares renais, tornando o fluxo sangüíneo renal vulnerável às flutuações que ocorrem na pressão arterial sistêmica. Estes achados, podem explicar as conseqüências adversas da hipertensão arterial sistêmica na progressão da nefropatia diabética.

Alterações estruturais

As lesões estruturais da glomerulopatia diabética desenvolvem-se lentamente através dos anos.
Apesar de extensivos estudos têm-se encontrado muita dificuldade para diferenciar a nível de estrutura glomerular quais os   pacientes diabéticos normoalbuminúricos que desenvolverão nefropatia (Chavers, B.M.,1989). Isto ocorre principalmente porque  os pacientes normoalbuminúricos são formados por um subgrupo que não desenvolverá nefropatia e que constitui cerca de 60 a 70% dos pacientes com diabetes tipo 1 (Borch-Johnsen, K., 1985).
No entanto, na transição da fase de normo para microalbuminúria, alterações sutis têm sido observadas à nível de membrana basal e mesângio (Walker, J.D., 1992), demonstrando morfologicamente a ligação da microalbuminúria com a progressão da glomerulopatia diabética.
Já a nefropatia diabética estabelecida é caracterizada por hipertrofia glomerular e tubular, espessamento da membrana basal glomerular e tubular, e pelo acúmulo progressivo dos componentes da matriz extracelular, principalmente em mesângio.

A nível glomerular quatro lesões distintas podem ser reconhecidas pela microscopia óptica; Forma nodular e forma difusa da glomeruloesclerose intercapilar, aderência da cápsula e forma exudativa (Heptinstall, RH., 1983).
Nos túbulos, a lesão de Armanni-Ebstein apresentando inúmeros vacúolos contendo glicogênio é bastante caracteristica, principalmente na porção contornada proximal (Heptinstall, RH., 1983).
A glomeruloesclerose nodular que é considerada uma das lesões mais caracteristica da nefropatia diabética, porém, não é tão freqüentemente vista como a forma difusa. (Ditscherlein, G., 1985).

O espessamento da membrana basal glomerular é uma característica  marcante da glomeruloesclerose diabética. Parece ser um processo lento e gradual, que na fase inicial pode ser demonstrado pela microscopia eletrônica e posteriormente pela microscopia de luz.

Na fase inicial da doença, a nefromegalia ocorre devido à hipertrofia tanto glomerular como túbulo intersticial, associado com aumento da massa da membrana basal glomerular e tubular ( aumento de superfície, porém, sem espessamento).  Estas alterações seriam uma conseqüência do estímulo agudo na síntese dos constituintes da membrana; colágeno IV, proteoglicans (heparan-sulfato), assim como nas glicoproteinas (laminina e fibronectina) ( Østerby, R.,  1990).   Estudos em cultura de tecidos mostram que meios com elevada quantidade de glicose exercem importante influência  no crescimento celular renal e metabolismo da matriz extracelular. Assim, a hiperglicemia estimularia a biossíntese de colágeno e outras moléculas da matriz extracelular, levando à expansão do mesângio glomerular (Ziyadeh, FN., 1993; Larkins, R.G., 1992).

Concomitante às alterações estruturais causadas pela hiperglicemia, a associação de hipertensão arterial parece ser um fator de relevante importância no desenvolvimento da nefrosclerose diabética.
O modelo com hipertensão arterial genética-SHR, tornado diabético com STZ, desenvolve um quadro compatível com nefropatia acelerada. Este quadro é  evidenciado por aumento importante da albuminúria e espessamento da membrana basal glomerular, sugerindo que a pré existência de hipertensão pode ser de fundamental importância na progressão da doença renal diabética (Cooper, ME., 1988).

1.3 - História natural da nefropatia diabética

As alterações funcionais e estruturais que ocorrem no rim, determinam a história natural da nefropatia diabética.  Mogensen, CE. e col, em 1983, dividiram o curso evolutivo da doença renal diabética em cinco estágios.

O primeiro é caracterizado por nefromegalia com hiperfunção. Estas alterações são encontradas na época do diagnóstico, antes do inicio da insulinoterapia. Podem persistir por vários anos se o diabetes não for bem controlado.
O segundo estágio desenvolve-se silenciosamente por vários anos, e é representado por lesões morfológicas, porém, sem sinais clínico-laboratoriais da doença. Observa-se um aumento na taxa de filtração glomerular. Durante o controle adequado do diabetes, a excreção de albumina é normal, entretanto, o exercício físico revela elevação da albuminúria, não demonstrável em repouso (Christensen, K., 1984). Se o controle do diabetes é ineficiente, a albuminúria eleva-se tanto no exercício como no repouso. Um grande número de pacientes permanece neste estágio, porém, naqueles que são susceptíveis e tem tratamento inadequado, pode desenvolver-se microalbuminúria.

Uma vez estabelecida a microalbuminúria, inicia-se o terceiro estágio, também chamado de nefropatia diabética incipiente. Esta fase ocorre mais provavelmente nos pacientes que apresentavam hiperfiltração glomerular (Viberti, GC., 1982), e tem forte valor preditivo para o desenvolvimento da nefropatia diabética clínica.
Um lento e gradual aumento nos níveis pressóricos, mesmo que, dentro dos limites da normalidade, é um dado marcante desta fase decisiva da doença renal.
Com o progredir da nefropatia diabética incipiente, inicia-se o quarto estágio, que é a nefropatia diabética estabelecida, com proteinúria persistentemente maior que 0.5g/24h.
Uma vez instalada a síndrome nefrótica, a presença de hipertensão arterial não tratada, determina um declínio na função renal, diminuindo a taxa de filtração glomerular em aproximadamente 10ml/min/ano (Parving H-H., 1983). Este nível é muito superior a redução natural encontrada entre os 20 e 60 anos que é em média de 1ml/min/ano (Slack, TK., 1976).
Finalmente, desenvolve-se azotemia, uremia e insuficiência renal terminal, com necessidade de diálise ou transplante renal,  constituindo o último estágio da nefropatia diabética.
Diferentemente da retinopatia e de outras complicações tardias do diabetes tipo 1, a prevalência da nefropatia não é linear ao tempo de doença. Se a proteinúria constante não se desenvolver até 25-30 anos de diabetes, o risco de nefropatia tende a diminuir (Krolewski, AS., 1985; Nathan, DM., 1993).

A evolução da nefropatia pode ser influenciada por vários fatores que determinam seu inicio e progressão.
Coonrod, BA e col. em 1993, estudando vários fatores preditivos independentes, no desenvolvimento da microalbuminúria, observaram que, em ordem decrescente de importância encontravam-se: hemoglobina glicosilada elevada; aumento nas lipoproteínas de baixa densidade; maior duração do diabetes e elevação da pressão arterial sistólica.

Desta forma, nos pacientes diabéticos, o controle glicêmico efetivo(HbA1c menor que 8,5%) e por longo período tem influência clara  na instalação das lesões renais (Bennett,PH., 1995). Sua principal atuação ocorre na fase de pré e microalbuminúria (DCCT Research Group, 1993; Gilbert, RE., 1993; DCCT Research Group, 2000), podendo eventualmente reverter lesões já estabelecidas da nefropatia diabética ( Fioreto, PS., 1998).
Uma vez iniciado o quarto estágio, com proteinúria estabelecida e síndrome nefrótica, o controle metabólico tem menor efeito na evolução para insuficiência renal. No entanto, nesta fase o controle eficaz da pressão arterial leva a uma diminuição da albuminúria e do declínio da função renal, adquirindo importante valor no desenvolvimento da insuficiência renal crônica (Mogensen, CE., 1982; Hasslacher, C., 1985; Walker, W.G., 1988).

2.0 - Hipertensão arterial e diabetes mellitus

2.1 - Efeito da hipertensão no diabetes

Atualmente, sabe-se que a hipertensão arterial (HA) é aproximadamente duas vezes mais frequente em diabéticos que na população não diabética (Mogensen, C.E.,1979;  Sowers, J.R.,1988; Teuscher, A., 1989 ).
Em 1990, Nørgaard estudando uma população normal, e de diabéticos normoalbuminúricos, microalbuminúricos e proteinúricos observou que a prevalência de hipertensão nas mulheres (30 a 39 anos) era da ordem de: 1.7 ; 2.2; 26.7; 86.5%, e nos homens de mesma faixa etária era de: 3.1; 3.1; 15.4 e 77.8% respectivamente. Portanto, a prevalência de HA nos diabéticos é particularmente aumentada quando há indícios de alterações renais (micro ou macroproteinúria), porém é normal nos pacientes normoalbuminúricos.

Por outro lado, estima-se que 35-75% das complicações diabéticas sejam devidas à hipertensão (Christlieb, A.R.,1981 ; Krolewski, A.S.,1985 ; Bild, D.,1987).  Assim, a sua presença acarreta um aumento no risco de iniciar e/ou acelerar o curso da nefropatia diabética, aterosclerose, retinopatia, acidente vascular cerebral e doença cardiovascular (Mogensen, CE.,1976;  Mogensen, CE.1979;  Stout, RW.,1990; Borch-Johnsen, K.,1987;  Hasslacher, C.,1988).
A história natural e o curso temporal da hipertensão  entre os indivíduos com diabete tipo I é bastante caracteristica.  Inicialmente estes pacientes são normotensos e assim permanecem por aproximadamente 5 a 10 anos (Jarret, R.J.,1989). Nesta ocasião, a albuminúria frequentemente permanece dentro dos limites da normalidade (<20µg/min).  Entretanto, na época  da nefropatia diabética incipiente (taxa de excreção de albumina de 20-200µg/min), já é possível detectar elevação nos níveis pressóricos, embora ainda dentro dos limites da normalidade. Porém,  com o progredir na intensidade da microalbuminúria estes níveis tendem a aumentar (Viberti, G.,1988; Parving, H-H.,1988; Wiseman, M.,1984; Parving, H-H.,1989).

Um aumento expressivo na pressão arterial sistólica durante o exercício, desproporcional aquele observado  em indivíduos normais, parece ser um aspecto característico da nefropatia incipiente (Christensen, C.K.,1984 ). Porém, após o aparecimento de proteinúria persistente, a pressão arterial sistólica eleva-se numa média aproximada de 1 mmHg por mes (Parving, H-H.,1981).

Quando a nefropatia diabética progride e instala-se a insuficiência renal, praticamente 100% destes pacientes tornam-se hipertensos. Assim, cerca de  30 a  50% dos pacientes que tem diabetes tipo 1 por mais de 30 anos apresentarão hipertensão, sendo este sub grupo representado pela grande maioria que desenvolve nefropatia diabética. Por outro lado, os diabéticos com mais de 30 anos de doença , e que não desenvolveram nefropatia, raramente cursarão com hipertensão (Mogensen, CE.,1991; Consensus statement, 1993).

2.2 - Predisposição genética

Não está suficientemente esclarecido até o momento porque somente alguns pacientes portadores de diabetes tipo 1 desenvolvem nefropatia diabética. Entretanto a presença de níveis pressóricos elevados aponta para um possível acometimento renal subjacente (Parving, H-H., 1981).
Alguns autores têm observado elevações da pressão arterial antes que algum dano a função renal seja detectado (Wiseman, M., 1984; Hasslacher, C., 1985; ramos 1988).

Estas observações indicam que o aumento da tensão arterial pode ser responsável pelo desenvolvimento da nefropatia diabética. Neste caso a história familiar de hipertensão também poderia ser um fator de risco para nefropatia no diabetes tipo I (Krolewski, A.S., 1988; Barzilay, J., 1992). No entanto, este aspecto permanece controverso na literatura (Christensen, C.K., 1987).  Na população com diabetes tipo I, uma prevalência de hipertensão arterial essencial associada a normoalbuminúria, semelhante a população normal. Considerando portanto, improvável que a hipertensão arterial essencial fosse a causa da nefropatia diabética ( Nørgaard, K., 1990).

Estudos epidemiológicos têm sugerido que pelo menos parte dos níveis pressóricos de um indivíduo seja decorrente de sua carga genética (Ayman, D.,1934; Kurtz, TW., 1993), e que a prevalência de hipertensão arterial (HA) é maior nos filhos de pais hipertensos, diminuindo naqueles com apenas um deles hipertenso e atingindo menores índices nos filhos de pais normotensos (Hayes, CG.,1971).

Estudando famílias portadoras de hipertensão arterial essencial, foi demonstrado que o elevado contratransporte sódio-lítio (Na-Li) em eritrócitos podia ser um marcador de predisposição para hipertensão (Carr, S., 1989).
Por outro lado, parece que não só os níveis pressóricos têm uma decorrência genética, mais também certas alterações metabólicas e endócrinas que acompanham o síndrome de hipertensão arterial.
Foi assim verificado que pacientes com história familiar de HA, exibiam alterações clínico laboratoriais que predizem maiores riscos cardiovasculares, tais como; elevação nos níveis de colesterol, de insulina plasmática, de norepinefrina e da atividade de renina plasmática (van Hooft, I., 1991; Neutel, JM., 1993).  Da mesma forma, a predisposição familiar para  hipertensão arterial essencial  foi sugerida como um fator de risco para o desenvolvimento da nefropatia diabética (Seaquist, E.R., 1989).

Viberti e col. em 1987, levantaram a hipótese da hipertensão essencial ser um fator hereditário que colocava em risco alguns pacientes diabéticos de desenvolverem complicações renais. Estes autores aferiram a pressão sanguinea nos pais de pacientes diabéticos com e sem proteinúria, e encontraram uma percentagem significantemente mais elevada de hipertensão nos pais dos pacientes com nefropatia. Concluiram assim, que a presença de hipertensão arterial em pais não diabéticos poderia ser um marcador de susceptibilidade à nefropatia diabética para seus descendentes que adquirissem diabetes tipo 1I.

Paralelamente, Krolewski e col em 1988 observaram que pacientes diabéticos com microalbuminúria apresentavam maior frequência de história familiar para hipertensão, que aqueles com excreção normal de albumina. Quando estes pacientes foram avaliados para a presença de um marcador de risco para hipertensão (contratransporte Na-Li em hemáceas), um significante aumento foi observado nos pacientes diabéticos com microalbuminúria. Observações semelhantes também foram relatadas por outros investigadores corroborando com a mesma hipótese (Mangili, R., 1988; Carr, S., 1990; Nosadini, R., 1991).

Portanto embora não esteja suficientemente esclarecida sua interrelação, e a influência dos fatores ambientais não possa ser eliminada, os conhecimentos atuais sugerem que a predisposição genética  é importante no desenvolvimento da nefropatia diabética ( DCCT Research Group 1997).
 

2.3 - Efeito da terapeutica antihipertensiva na nefropatia diabética

Embora várias drogas tenham mostrado sua eficácia na redução da  pressão arterial em pacientes diabéticos, não se conhece até o momento, nenhum agente antihipertensivo específico para o controle da hipertensão arterial neste grupo de pacientes.

Na última década, inúmeros estudos têm ressaltado o efeito benéfico dos inibidores da ECA (principalmente captopril e enalapril), na redução  da  albuminuria no diabetes tipo 1, inferindo certa especificidade a este grupo de drogas (Parving H-H,. 1988; Björck, S., 1992; Wiegmann, TB., 1992).   Entretanto, outros pesquisadores não encontraram alterações nos níveis de proteinúria, com a utilização dos inibidores da ECA (Björck, S., 1986; Abu-Rometh, SH., 1989; Melbourne, DNSG.,1991).

Um estudo de meta-análise de regressão, extraindo dados de 101 trabalhos e atingindo um total de 2494 pacientes, evidenciaram que os inibidores da ECA diminuem a proteinúria e preservam a taxa de filtração glomerular em pacientes diabéticos. Sendo estes efeitos independentes de mudanças na pressão arterial sistêmica  (Kasiske, BL.,  1993).
No mesmo sentido, foi realizado um estudo prospectivo e colaborativo, em 30 centros com 409 pacientes diabéticos e com pressão arterial previamente controlada. A adição de captopril neste grupo protegeu contra a deterioração da função renal,  independente de seus efeitos na pressão sanguínea (Lewis, EJ., 1993).

Recentemente, 530 pacientes diabéticos tipo1, com pressão sanguinea normal, e com microalbuminúria ou normoalbuminúria, foram randomizados para receber lisinopril ou placebo, objetivando atingir pressão diastólica ótima de 75mmHg. Após 2 anos o nível de excreção urinária de albumina reduziu-se com o uso de lisinopril e aumentou com o placebo numa média de 50mg/dia nos micralbuminúricos. Nos normoalbuminúricos não houve diferença significante (EUCLID study Group, 1997).

Corroborando com estes dados foi observado que em pacientes não diabéticos e normotensos, com sindrome nefrótica de outras etiologias, o uso dos inibidores da ECA determinavam efeitos hemodinâmicos renais máximos em algumas horas, enquanto o efeito antiproteinúrico era máximo somente várias semanas após o início da terapia. Isto sugeria claramente uma dissociação entre o curso hemodinâmico renal e os efeitos antiproteinúricos dos inibidores da ECA (Gansevoort, RT., 1993).

Os inibidores da ECA, perecem ter  várias ações distintas no desenvolvimento da doença renal diabética. Estes efeitos incluem: ação na hipertensão sistêmica (Mogensen, CE., 1991; Jerums, G., 1992 ); ação na hemodinâmica renal (Zatz, R., 1986; Mogensen, CE., 1991; ); atuação na membrana glomerular (Morelli, E., 1990), e possivel influência nas características de crescimento dos tecidos vascular e glomerular, que podem ser relevantes na patogênese da nefropatia diabética (Ichikawa, I., 1991; Yoshida, Y., 1989 ; Mulvany, MJ.,1992).

Nós procuramos avaliar a nível experimental os efeitos da predisposição genética para hipertensão arterial  sobre o desenvolvimento da nefropatia diabética. Analisamos também os efeitos de um inibidor da ECA – cilazapril sobre a hipertensão arterial, proteinúria e hemodinâmica renal.
Utilizamos para tanto, ratos com carga  genética para hipertensão arterial Bordeline Hypertensive Rats (BHR), descendentes da 1ª geração   do cruzamento de  machos da cepa  Spontaneos Hypertensive Rats (SHR),  com fêmeas Wistar Kyoto (WK) normotensos, sendo estudados por 12 semanas após torná-los diabéticos com uso de streptozotocina.

Observamos que os animais normotensos tonados diabéticos (WK+DM) apresentavam níveis pressóricos progressivamente elevados a partir da 3ª semana, em relação aos controles não diabéticos. Hipertensão comprovada pelo aumento significante do peso de ventrículo esquerdo ao final do estudo. Já nos animais com carga genética para hipertensão, a indução do diabetes (BHR+DM) antecipou o desenvolvimento do estado hipertensivo para a 1ª semana.
Os níveis de albuminúria tiveram aumento significativo no grupo (BHR+DM) em comparação com os normotensos diabéticos (WK+DM) ( 3,28±0,4 vs 0,61±0,08mg/24h). Os animais (BHR+DM) tratados com inibidor ECA tiveram os níveis de excreção urinária de albumina reduzidos de 3,28±0,4 para 1,46±0,10mg/24h (p<0,001).

A taxa de filtração glomerular (TFG) foi avaliada através da depuração de inulina e o fluxo plasmático renal (FPR) pela depuração de ácido para amino hipúrico. O grupo com hipertensão leve tornado diabético (BHR+DM) teve aumento significante da TFG e FPR   quando comparados com seus controles não diabéticos (BHR), sendo este aumento revertido pelo uso do inibidor da ECA . Já no grupo normotenso diabético (WK+DM) não houve aumento na TFG e FPR.
A indução do diabetes levou a um aumento no peso do ventrículo esquerdo nos animais normotensos. Os animais hipertensos que já apresentavam hipertrofia ventricular não tiveram  aumento adicional com a indução do diabetes. O uso do cilazapril reverteu a hipertrofia ventricular dos grupos hipertenso (BHR) e hipertenso diabético (BHR+DM). Vários trabalhos na literatura sinalizam para os efeitos da angiotensina II na hipertrofia do músculo cardíaco (Kojima,M.,1994).
Não observamos à microscopia óptica lesões glomerulares em nenhum grupo estudado. As lesões vasculares foram agravadas no grupo (BHR+DM), sendo tais lesões revertidas pelo uso do cilazapril.

Portanto, a presença de diabetes melittus em animais com hipertensão arterial genética limítrofe, antecipou o estado hipertensivo, acelerou o desenvolvimento da nefropatia diabética e intensificou a vasculopatia hipertensiva. O uso do inibidor da ECA – cilazapril atenuou a hipertensão , a vasculopatia hipertensiva e a velocidade de desenvolvimento   e progressão da nefropatia diabética, por reverter as  alterações hemodinâmicas renais.
Assim, não  parece  existirem dúvidas quanto a associação de hipertensão arterial,  evolução da nefropatia diabética, e  efeitos benéficos do tratamento da hipertensão com inibidores da ECA.  No entanto, são necessárias terapias adicionais mais efetivas para prevenção  desta grave complicação diabética.
 

VIII  - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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