Mulher branca, agora com 23 anos de idade, me foi encaminhada há três anos para avaliação de hematúria e proteinúria não-nefrótica identificadas 18 meses antes, com uma investigação laboratorial preliminar virtualmente excluindo nefropatia secundária, mas ainda sem esclarecimento etiológico (evolução clínico-laboratorial prévia). 

Na ocasião não usava qualquer medicação, embora referisse mialgia/poliartralgia eventualmente.Havia relato de infecções esporádicas de vias aéreas superiores (IVAS), mas nunca tivera hematúria macroscópica.O exame físico era inexpressivo, a PA ~110x80 mmHg e o peso 63 Kg.Os últimos exames mostravam: EAS - Densidade 1019, pH 5,0, proteína (+++), hemoglobina (+++), leucócitos 32 p/c, hemácias numerosas, cilindros leucocitários e hemáticos; urocultura negativa; proteinúria 1.620 mg/24h; hematócrito 36,3%, hemoglobina 11,9, leucócitos 7.800, plaquetas 269.000, VHS 25 mm; uréia 32 mg/dl, creatinina 1,0 mg/dl e depuração de creatinina 76 ml/min.

Com uma ultrassonografia revelando discreto a moderado aumento da ecogenicidade do parênquima renal, com volume normal dos rins (RD 110x39x43 mm e RE 105x50x53 mm) e um coagulograma normal, fiz uma biópsia renal, cujo diagnóstico foi nefropatia por IgA (laudo histopatológico).Discuti aspectos prognósticos e terapêuticos com a paciente e os pais e prescrevi Lisinopril 5 mg/dia + AAS/Dipiridamol, orientei dieta com 0.8 g/kg/dia de proteínas e programei reavaliações trimestrais.

A paciente só retornou 8 meses depois. Não havia tomado a medicação, mas estava assintomática e continuava normotensa. Novos exames mostraram: EAS - Densidade 1020, pH 6,0, proteína (+), hemoglobina vestígios, leucócitos 3 p/c, hemácias 4 p/c, proteinúria 2.745 mg/24h; hematócrito 35,2%, hemoglobina 12,2 g/dl, leucócitos 5.400, plaquetas 265.000; uréia 38 mg/dl, creatinina 1,1 mg/dl, depuração de creatinina 85 ml/min, sódio 142 mEq/l, potássio 4,6 mEq/l, cálcio 9,2 mg/dl; fosfato 3,7 mg/dl, ácido úrico 3,8 mg/dl.Insisti na orientação anterior (Lisinopril 5 mg/dia, AAS/Dipiridamol e dieta hipoproteica).

Trinta dias depois, tendo tomado apenas o Lisinopril regularmente (sic), a PA era ~100x64 mmHg e a proteinúria 2.700 mg/24h.A dose do Lisinopril foi aumentada para 10 mg/dia.

Ao final dos próximos dois meses a PA era 100x68 (deitada), 90x60 (sentada) e 90x60 mmHg (de pé) e a proteinúria 1.834 mg/24.Nessa época passou a usar também contracepivo oral.Uma tentativa de aumentar a dose de Lisinopril para 20 mg/dia foi mal tolerada pela paciente (tontura e mal-estar por possível hipotensão arterial), tendo retornado à dose original de 10 mg/dia.Dois meses depois, a depuração de creatinina era 70 ml/min e a proteinúria 1.450 mg/24h. 

Na consulta seguinte, seis meses depois, novos exames foram realizados: EAS -Densidade 1020, pH 6,0, proteína vestígios, hemoglobina vestígios, leucócitos 3 p/c, hemácias 2 p/c; proteinúria 1.382 mg/24h; hematócrito 39,5%, hemoglobina 13,5 g/l, leucócitos 6.800, plaquetas 285.000, uréia 58 mg/dl, creatinina 1,2 mg/dl, depuração de creatinina 76 ml/min; ácido úrico 4,4 mg/dl, sódio 135 mEq/l, potássio 4,3 mEq/l, cálcio 8,9 mg/dl, fósforo 4,0mg/dl; albuminemia 4,0 g/dl, colesterol total 215 mg/dl (HDL 58, LDL 144), triglicérides 67 mg/dl.

Um mês depois, sob uso regular do Lisinopril, mas tendo suspendido o anticoncepcional oral, teve o diagnóstico de gravidez já na sexta semana, implicando que a avaliação laboratorial acima fora realizada no curso da segunda semana de gestação.O Lisinopril foi suspenso e o acompanhamento pré-natal conjunto (obstetra + nefrologista) então iniciado, com a prescrição de suplementos vitamínicos e sais minerais.

Na 10^a semana de gestação a PA era 110x70 (deitada), 100x72 (sentada) e 102x60 mmHg (de pé) e o peso 68,3 Kg.A primeira avaliação laboratorial na gestação foi, então, realizada (aproximadamente 40 dias após a suspensão do Lisinopril): EAS -Densidade 1025, pH 6,0, proteína (+), hemoglobina (++), leucócitos 10 p/c (23.000/ml), hemácias 15 p/c (38.000/ml); urocultura negativa, proteinúria 3.570 mg/24h;hematócrito 38,3%, hemoglobina 13 mg/l, leucócitos 9.600, plaquetas 323.000; uréia 42 mg/dl, creatinina 0,7 mg/dl, depuração de creatinina 126 ml/min; ácido úrico 4,8 mg/dl; glicemia 80 mg/dl, colesterol total 244 mg/dl (HDL 46, LDL 162), triglicérides 181 mg/dl, TGO 22 UI/L, TGP 17 UI/l, DHL 156 UI/l; sorologia rotineira do pré-natal (HIV, rubéola, toxoplasmose, monoclueose, citomegalovirose) negativa.

Com 15 semanas, a PA era 108x70 (deitada), 90x68 (sentada) e 100x68 mmHg (de pé), o peso 70,1 Kg e a proteinúria 2.180mg/24h.

Na consulta seguinte, com 20 semanas, a PA era 110x70 (deitada), 106x68 (sentada) e 100x66 mmHg (de pé), o peso 72,8 Kg, a proteinúria2.152 mg/24h; hematócrito 35 %, hemoglobina 11,9 g/l, leucócitos 8.300, plaquetas 266.000; uréia 36 mg/dl, creatinina 1,0 mg/dl, depuração de creatinina 87 ml/min, ácido úrico 4,9 mg/dl; colesterol total 283 mg/dl (HDL 55; LDL 180), triglicérides 238 mg/dl, albuminemia 3,2 g/dl, TGO 19 U/l e TGP 16 U/l.

Na 28^a semana, prosseguia sem intercorrências clínicas.A PA era 110x70 (deitada), 108x70 (sentada) e 100x70 mmHg (de pé) e o peso 77,3 Kg.Novos exames mostraram: proteinúria 3.140 mg/24h, hematócrito 36%, hemoglobina 12,4 g/l, leucócitos 9.900, plaquetas 230.000; uréia 45 mg/dl, creatinina 1,0 mg/dl, depuração de creatinina 97 ml/min, ácido úrico 4,9 mg/dl, glicemia 72 mg/dl e albuminemia 3,3 g/dl.

Com 33 semanas, a PA foi 108x78 (deitada), 106x78 (sentada) e 100x74 mmHg (de pé), o peso 79,8 Kg e apresentava discreto edema de MMII. A protienúria foi 2.920 mg/24h.O hematócrito 36,6%, hemoglobina 12,6 g/l, leucócitos 9.800, plaquetas 283.000; uréia 27 mg/dl, creatinina 1,1 mg/dl, depuração de creatinina 96 ml/min, ácido úrico 5,0 mg/dl; colesterol total 322 mg/dl (HDL 55; LDL 180), triglicérides 498 mg/dl, albuminemia 3,6 g/dl, TGO 18 U/l, TGP 19 U/l e DHL 212 U/l.

Na 37^ª semana permanecia normotensa e apresentava apenas moderado edema de membros inferiores.Então, a última avaliação laboratorial na gestação mostrou proteinúria 2.940 mg/24h; hematócrito 36,2%, hemoglobina 12,6 g/l, leucócitos 8.500, plaquetas 275.000; creatinina 1,0 mg/dl, depuração de creatinina 94 ml/min, ácido úrico 4,5 mg/dl; colesterol total 432 mg/dl, triglicérides 643 mg/dl, TGO 17 UI/L e TGP 18 UI/l.

Com 41 semanas, submeteu-se a operação cesariana por parada de progressão do trabalho de parto, porém sem complicações.À luz, feto do sexo masculino, pesando 3,5 Kg e com 49 cm de comprimento, tendo, mãe e filho, recebido alta hospitalar 48 horas após o parto.

A mãe evoluiu assintomática, amamentando regularmente e sem uso de qualquer medicação nos dois meses seguintes.Ao final deste período, a PA era 120x80 (deitada), 110x80 (sentada) e 108x76 mmHg (de pé), o peso 74,4 Kg, mas uma nova avaliação laboratorial mostrou proteinúria 6.475 mg/24h; hematócrito 39,7%, hemoglobina 13,4 mg/l, leucócitos 6.100, plaquetas 302.000; uréia 42 mg/dl, creatinina 1,1 mg/dl, depuração de creatinina 75 ml/min, ácido úrico 4,7 mg/dl, potássio 3,7 mEq/l, colesterol total 320 mg/dl (HDL 54; LDL 245), triglicérides 103 mg/dl, cálcio 9,2 mg/dl, fosfato 5,3 mg/dl e albuminemia 3,3 g/dl.A amamentação foi, então, suspensa, o Lisinopril 10mg/dia foi reintroduzido e um DIU foi colocado.

Dois meses depois do uso regular de Lisinopril, a proteinúria foi 2.495 mg/24h, o hematócrito 35,7%, hemoglobina 12,2 g/l, leucócitos 5.000, plaquetas 305.000; uréia 37 mg/dl, creatinina 1,2 mg/dl, depuração de creatinina 63 ml/min, ácido úrico 5,1 mg/dl, potássio 3,7 mEq/l, colesterol total 191 mg/dl (HDL 32, LDL 131), triglicérides 140 mg/dl e albuminemia 3,9 g/dl.O desenvolvimento do feto aos 6 meses de idade está normal.O Lisinopril 10 mg/dia foi mantido e foram reprogramadas visitas médicas trimestrais.

DISCUSSÃO

Hematúria e proteinúria estão entre as mais comuns anormalidades urinárias e, isolada ou associadamente, podem sinalizar virtualmente todas as afecções renais.Por outro lado, elevação dos níveis séricos de creatinina revela considerável prejuízo da função renal, independentemente da causa.As doenças renais se expressam, portanto, por duas vias distintas e, em boa parte das vezes, simultaneamente.Assim, normalmente silencioso, quando lesado o rim se torna duplamente eloquente, com uma linguagem urinária e outra sistêmica.

No presente caso, os vestígios de hematúria e proteinúria no exame sumário de urina inicial constituíam indícios de doença renal parenquimatosa.Nos 18 meses seguintes, a hematúria se mostrou variável, mas a proteinúria teve caráter progressivo, atingindo valores de 1.620 mg/24horas no momento da realização da biópsia renal, época em que também já havia redução da filtração glomerular. Coletivamente, estes achados quase sempre traduzem uma glomerulopatia crônica subjacente.

Glomerulopatia crônica é um termo que engloba uma variedade de doenças renais, com envolvimento predominantemente glomerular, caracterizado por alterações exsudativas, proliferativas e/ou escleróticas.Independentemente da etiologia, as manifestações clínicas das glomerulopatias são semelhantes, variando, apenas em intensidade, suas manifestações cardinais: proteinúria, diminuição da função renal e hipertensão arterial.Embora se pudesse antecipar com boa probabilidade de acerto a forma histológica desta glomerulopatia a partir dos dados clínicos disponíveis, a biópsia renal confirmou o diagnóstico de nefropatia por IgA, com apreciável proporção de glomérulos já hialinizados, mas com razoável preservação do interstício e dos vasos, indicando um prognóstico intermediário de progressão para a cronicidade terminal.

A nefropatia por IgA é a forma de glomerulopatia mais frequente em todas as partes do mundo onde biópsia renal tem sido mais amplamente praticada, mas a apresentação clínica é bastante diversa.Apenas 5% dos pacientes apresentam síndrome nefrótica na ocasião do diagnóstico, em alguns casos com o substrato histológico de lesão renal mínima.Insuficiência renal aguda é a forma de apresentação de outros 5% dos pacientes, podendo ser meramente decorrente de episódios autolimitados de hematúria macroscópica intensa ou corresponder a uma forma grave de glomerulopatia crescentérica.Entre 40 a 50% dos pacientes apresentam apenas hematúria macroscópica recorrente, frequentemente associada a IVAS e de evolução geralmente benigna.Por outro lado, hematúria microscópica, isolada ou associada a proteinúria, representa 30 a 50% dos casos.Finalmente, cerca de 10 a 20% dos pacientes com nefropatia por IgA se apresentam já com insuficiência renal crônica estabelecida, possivelmente representando o produto final de alguma das formas clássicas de apresentação não diagnosticada previamente.

À época do diagnóstico histológico a proteinúria era moderada, havia discreta diminuição da função renal e a pressão arterial era normal.A opção terapêutica inicial pelo inibidor da ECA reduziu a proteinúria em aproximadamente 50% e este efeito se manteve estável nos dois anos seguintes, com adequada preservação da função renal.Então, a paciente engravidou inadvertidamente e a droga foi temporariamente suspensa, uma posição de cautela baseada na observação de que o uso de inibidores da ECA durante a gravidez tem sido associado a malformações fetais em animais de experimentação e a insuficiência renal aguda em neonatos humanos, efeitos provavelmente compartilhados pelos bloqueadores dos receptores da angiotensina II. 

A maioria das mulheres com insuficiência renal avançada tem amenorréia ou ciclos menstruais anovulatórios.Porém, quando a função está apenas discretamente comprometida (creatinina sérica < 1,5 mg/dl) a fertilidade é comparável à de mulheres normais.O aconselhamento sobre as chances e os riscos de concepção ou de continuidade de uma gravidez em mulheres com doença renal preexistente constitui um dilema clínico considerável, que deve ser compartilhado entre paciente, nefrologista e obstetra.

Até 25 anos atrás filhos de mães nefropatas nasciam em condições críticas ou nem nasciam.Nem nasciam, se a decisão fosse exclusivamente do médico.A associação de gravidez e nefropatia foi por muito tempo considerada arriscada e muitas gestações foram interrompidas seguindo a orientação de literatura pobremente documentada.Nas últimas duas décadas, inúmeros estudos foram realizados e, embora retrospectivos em sua maior parte, incluem centenas de pacientes cujo diagnóstico da doença renal foi feito por meio de biópsia renal.Uma análise crítica desses trabalhos nos permite concluir que a) mulheres com nefropatia pré-existente à gravidez, mas com função renal preservada ou apenas discretamente alterada e com pressão arterial normal ou satisfatoriamente controlada, apresentam boa evolução obstétrica e a gravidez não parece afetar adversamente o curso da doença renal; b) o prognóstico é mais reservado se a função renal estiver moderadamente comprometida (creatinina sérica > 1,5 mg/dl e < 3,0 mg/dl) ou se existir hipertensão antes da concepção.Uma proporção significativa (cerca de um terço) de tais pacientes experimentará deterioração da função renal durante a gravidez e uma progressão mais rápida da nefropatia após o parto; c) mulheres com insuficiência renal avançada (creatinina > 3,0 mg/dl) são frequentemente inférteis.Quando elas concebem, a probabilidade de boa evolução obstétrica é baixa e a gestação se caracteriza por alta morbidade materna – duas fortes razões para desencorajar a gravidez em tais pacientes.

As observações acima se aplicam uniformemente à maioria das doenças renais, porém nefropatia por IgA, glomeruloesclerose focal e nefropatia de refluxo constituem possíveis exceções à regra, uma vez que as influências recíprocas entre a gravidez e estas formas específicas de glomerulopatia ainda não estão suficientemente esclarecidas. 

Kincaid-Smith and Fairley revisaram 102 gestações em 65 pacientes com nefropatia por IgA e observaram que proteinúria se desenvolveu ou piorou em 77%, enquanto a função renal declinou em 22%; este declínio persistiu após a gravidez em 2 pacientes.A hipertensão foi a mais importante manifestação destas pacientes, ocorrendo em 63% e persistindo após a gravidez em 16.A incidência de perda fetal foi de 27%, em parte relacionada interrupção precoce das gestações.Este mesmo grupo já havia reportado que lesões renais vistas à biópsia eram mais intensas em mulheres com nefropatia por IgA que tinham engravidado previamente, quando comparadas com aquelas que não tinham.Suas experiências mais recentes foram similares.Contrastando com a experiência acima, Jungers et al não encontraram qualquer efeito adverso da gravidez sobre a história natural da nefropatia por IgA.Estes investigadores, bem como Surian et al, notaram uma tendência à exacerbação da hipertensão durante a gravidez em alguns pacientes, mas atribuíram isto à história natural da própria doença renal.Perda fetal de 15% (10 de 66 gestações) incluíram 5 casos onde havia hipertensão preexistente.Pacientes normotensas à concepção evoluiram bem nestas séries.Mais recentemente, Abe et al revisaram 168 gestações em 118 mulheres japonesas com nefropatia por IgA que conceberam entre 1970 e 1988.A evolução materna e fetal se assemelhou àquela de mulheres normais, não havendo morte perinatal após 1980.Em um estudo caso-controle menor, no qual 36 destas mulheres foram seguidas por 5 anos em média, os autores não observaram efeitos adversos da gravidez, quer sobre a pressão arterial quer sobre a depuração de creatinina.Assim, apesar das controvérsias, as observações da maioria dos investigadores é de que em mulheres com nefropatia por IgA, que são normotensas e têm função renal preservada, pode-se antecipar poucas complicações na gravidez, uma vez que não há dados convincentes vinculando a gestação com a progressão da doença renal.

Houve significativa elevação da filtração glomerular durante a gravidez e umaelevação paralela e proporcional nos níveis de proteinúria.Esta era uma resposta esperada, mesmo considerando o comprometimento funcional renal pré-gestacional.A suspensão do inibidor da ECA no início da gravidez contribuiu para ambas as alterações, mas as repercussões renais da gestação se fazem na mesma direção e os efeitos provavelmente se somaram aqui.Colateralmente, os níveis plasmáticos de triglicérides e de todas as frações do colesterol aumentaram exponencialmente, um efeito habitual da gravidez, mas certamente agravado pela exacerbação da proteinúria e consequente hipoalbuminemia. 

A excreção urinária de proteína aumenta normalmente no curso da gravidez, provavelmente em decorrência da elevação do fluxo plasmático glomerular, alterações da permeabilidade da barreira de filtração e/ou diminuição da reabsorção tubular, sendo 300 mg/24 horas considerado o limite superior da normalidade.Por analogia, o aumento da proteinúria no curso da gestação em pacientes com doença renal prévia não constitui, obrigatoriamente, indício de progressão da mesma.Efetivamente, a proteinúria aumenta durante a gestação em cerca de metade das mulheres com nefropatia preexistente, frequentemente para níveis nefróticos.Como esperado, a proteinúria está associada mais a doenças glomerulares do que tubulointersticiais, mas cuidados são necessários para não confundir “alterações fisiológicas” da gravidez com exacerbação da doença renal.Por exemplo, aumento na excreção urinária de proteínas pode ser consequência da elevação na hemodinâmica renal que acompanha a gravidez, ou talvez a aumento da pressão na veia renal (à medida que o conteúdo abdominal se avoluma), ou ambos.Ademais, o nível de albumina sérica diminui 0.5 a 1 g/dl na gravidez normal e quando isto ocorre em pacientes com doença renal o edema pode se formar (ou piorar, se já presente).Estas modificações costumam reverter progressivamente e desaparecer completamente até o terceiro mês após o parto.

Surpreendentemente, dois meses após o parto a proteinúria estava ainda mais elevada do que na ultima avaliação durante a gestação (37^a. semana).Isto poderia significar um agravamento estrutural da lesão glomerular, mas uma alternativa plausível é a de que na ocasião do parto (41^a. semana) a proteinúria já fosse superior à aferida 4 semanas antes e a hiperprolactinemia do período de lactação estivesse perpetuando as alterações na permeseletividade da membrana basal glomerular iniciadas na gravidez, uma vez que as alterações hemodinâmicas, refletidas no valor da depuração de creatinina, já haviam retornado aos níveis pré-gestacionais.Consistente com essa hipótese foi a expressiva redução da proteinúria, e consequente correção da hipoalbuminemia e da dislipidemia, com a reintridução do inibidor da ECA.

Este caso é bastante ilustrativo da relativa inofensividade da gravidez em uma paciente com nefropatia preexistente, desde que a função renal esteja normal ou apenas discretamente diminuída e não haja hipertensão arterial sistêmica.Nestas circunstâncias, o maior risco, tanto para a mãe quanto para o feto, é o do desenvolvimento de pré-eclâmpsia, uma complicação queocorre em cerca de 30% dos casos, sem que seja possível preve-la nem preveni-la.Afortunadamente, nossa paciente não teve pré-eclâmpsia, nem qualquer outra intercorrência clínica durante a gravidez.Quatro meses após o parto a proteinúria está um pouco maior (2,4 vs. 1,4 g/24h) e a filtração glomerular um pouco menor (63 vs. 70 ml/min) do que antes da gravidez, mas esta aparente piora, se confirmada em avaliações posteriores, poderá ser atribuída à mera evolução natural da nefropatia.Isto é, a gravidez per se não terá necessariamente afetado o curso da doença renal, mas, ao obrigar a suspensão do inibidor da ECA durante quase um ano, terá impedido a reconhecida nefroproteção conferida pela droga.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

1.Wright A, Steele P, Bennett JR, Watts G, Polak A.The urinary excretion of albumin in normal pregnancy.Br J Obstet Gynecol 94:408-412,1987

2.Katz AI, Davison Jm, Hayslett JP, Singson E, Lindheimer MD.Pregnancy in women with kidney disease.Kidney International 18:192-206,1980

3.Surian M, Imbasciati E, Cosci P, Bonfi G, Ponticelli C.Glomerular disease pregnancy: a study of 123 pregnancies in patients with primary and secondary glomerular disease.Nephron 36:101-105,1984

4.Abe S, Amagasaki Y, Konishi K, Kato E, Sakagachi H, Iyori S.The influence of antecedent renal disease on pregnancy.Am J Obstet Gynecol 153:508-514,1985

5.Barcelo P, Lopez-Lillo J, Cabero L, Del Rio G.Successful pregnancy in primary glomerula disease.Kidney International 30:914-919,1986

6.Jungers P, Forget D, Henry-Amar M, Grunfeld JP.Chronic kidney disease and pregnancy.Advances in Nephrology 15:103-141,1986 Packham DK, North RA, Fairley KF, Withworth JA, Kincaid-Smith P.IgA nephropathy and pregnancy.Clin Nephrol 30:15-21,1988.

7.Packham DK, Withworth JA, Fairley KF, Kincaid-Smith P.Histological features of IgA glomerulonephritis as predictors of pregnancy outcomes.Clin Nephrol 30:22-26,1988.

8.Packham DK, North RA, Fairley KF, Kloss M, Withworth JA, Kincaid-Smith P.Primary glomerulonephritis and pregnancy.Quart J Med 266:537-553,1989.

9.Jungers P, Houillier P, Forget D, Henry-Amar M, Grunfeld JP.Pregnancy in IgA nephropathy, reflux nephropathy and focal glomerular sclerosis.Am J Kid Dis 17:116-122,1987.

10.Abe S.Pregnancy in IgA nephropathy.Kid Int 40:1098-1102,1991.

11.Abe S.The influence of pregnancy on the long term renal prognosis in women with IgA nephropathy.Clin Nephrol 41(2):61-64,1994

12.Packham DK, Fairley KF, Withworth JA, Kincaid-Smith P.Comparison of pregnancy outcome between normotensive and hypertensive women with primary glomerulonephritis.Clinical and Experimental Hypertension (Part B: Hypertension in Pregnancy) B6:387-399,1987-1988