A nefropatia diabética vem adquirindo cada vez mais importância como causa de insuficiência renal no mundo ocidental. Em alguns países cerca de 30% dos pacientes que necessitam tratamento dialítico são portadores desta complicação que afeta uma grande proporção de  indivíduos tanto diabéticos dependentes de insulina (diabéticos do tipoI) como não dependentes de insulina (diabéticos tipo II). Em estudo realizado no Estado de São Paulo, a nefropatia diabética situou-se como a terceira mais importante causa determinante de insuficiência renal crônica na Grande São Paulo. O diabetes esteve presente em 9% dos indivíduos renais crônicos, estando atrás da causa indeterminada (36%), da glomerulonefrite (26%) e da hipertensão arterial (17%). Dos indivíduos que iniciaram diálise no ano de 1991, 11% eram diabéticos e a incidência anual foi calculada  em 10.2 casos novos de insuficiência renal crônica por diabete por milhão de habitantes.
 A nefropatia diabética se desenvolve em 35 a 45% dos pacientes com diabete tipo I (DMI) e acomete uma proporção variável entre 6 e 20% daqueles com diabete do tipo II (DMII) podendo nestes últimos atingir uma prevalência de 50%, na dependência do grupo étnico considerado. Além de evoluir ara insuficiência renal, a nefropatia diabética se associa a alta mortalidade por doença cardiovascular, particularmente nos pacientes com DMII. Até o momento, entretanto, não são totalmente conhecidos os motivos pelos quais apenas uma parte da população diabética desenvolve esta complicação, embora existam evidências da ocorrência de  uma predisposição genética.

Fisiopatologia da Nefropatia Diabética

Estudos experimentais contribuiram de forma marcante para implicar a hipertensão intraglomerular e a hiperfiltração no processo de lesão renal. Este aumento da taxa de filtração glomerular tem sido interpretado como resultado de um fluxo plasmático renal aumentado em decorrência de uma redução na resistência da arteríola aferente que não se acompanha de uma redução proporcional na resistência da arteríola eferente, com conseqüente elevação no gradiente de pressão hidráulica transcapilar glomerular. Vários fatores tem sido implicados como causa desta dilatação preferencial da arteríola aferente incluindo a hiperglicemia, o fator natriurético atrial, a presença de neuropatia autonômica, o acúmulo de prostaglandinas, o aumento da concentração do peptídeo insulin-like growth factor I  (IGFI) e a síntese aumentada de óxido nítrico.

Associado ao distúrbio da filtração glomerular de origem multifatorial, a incapacidade  de auto-regulação dos capilares renais torna a vasculatura renal mais vulnerável às flutuações da pressão arterial sistêmica. Uma vez instalada a hipertensão arterial que caracteristicamente acompanha a nefropatia diabética, a transmissão de níveis tensionais elevados aos glomérulos perpetuaria o processo lesivo, conduzindo à glomerulosclerose, forma nodular ou difusa. Esta lesão estrutural é em geral precedida na sua evolução pela hipertrofia glomerular, expansão mesangial e espessamento da membrana basal glomerular.

Quadro Clínico

Segundo Mogensen podemos reconhecer cinco estágios no desenvolvimento da nefropatia diabética no DMI, condição em que o diagnóstico praticamente coincide com o início do diabete.

O primeiro estágio compreende o período de descompensação metabólica que ocorre por ocasião do diagnóstico do diabete. Nesta fase a hiperfiltração se acompanha de hipertrofia glomerular e aumento do volume renal. O controle dos níveis glicêmicos resulta em reversão das alterações estruturais e no estágio seguinte  paciente permanece assintomático podendo apresentar ou não aumento na taxa de filtração glomerular. A persistência da hiperfiltração glomerular, que em geral se associa a um controle precário dos níveis glicêmicos, parecem favorecer ao desenvolvimento da nefropatia diabética. Nesta segunda fase, como demonstrado pelo estudo multicêntrico americano, o Diabetes Control and Complication Trial (DCCT), o controle rígido dos níveis glicêmicos reduz o risco de desenvolvimento da nefropatia diabética.

Na fase III observa-se a ocorrência de microalbuminúria, definida como o aumento da excreção urinária de albumina que se mantém entre 20 e 200 ug /min. Esta alteração quando persistente, caracteriza a nefropatia diabética incipiente. Nesta fase, como também demonstrado pelo DCCT, o controle rígido dos níveis glicêmicos pode prevenir ou pelo menos retardar a evolução da nefropatia diabética. para seus estágios mais avançados. Estudos longitudinais confirmam que a pressão arterial não se eleva com o passar do tempo em pacientes normoalbuminúricos mas aumenta naqueles que apresentam microalbuminúria. Na fase microalbuminúrica o aumento dos níveis pressóricos não são em geral acentuados mas, em média, ainda que dentro da faixa da normalidade, a pressão arterial é mais elevada que aquela que se observa quando a excreção urinária de albumina é normal. O aumento da pressão arterial se torna evidente na fase IV também chamada de macroalbuminúrica, quando os valores da excreção urinária de albumina são persistentemente iguais ou maiores que 200 ug/min.

Embora não se tenha estabelecido se a hipertensão é causa ou conseqüência da lesão renal, não existem dúvidas de que a elevação da pressão arterial acelera a evolução da nefropatia diabética e que o tratamento antihipertensivo efetivo reduz de forma marcante a velocidade  de queda da  filtração glomerular. Uma vez iniciado, o processo de lesão renal e elevação dos níveis pressóricos tendem a se perpetuar e estima-se que sem tratamento antihipertensivo a pressão arterial se eleva a uma taxa anual de 5 a 8% e a filtração glomerular se reduz a uma taxa de 10ml/min por ano. Na fase em que a lesão glomerular se manifesta pela macroproteinúria, o tratamento da hipertensão arterial torna-se absolutamente necessário no sentido de reduzir o declínio da função renal. Os efeito benéficos do tratamento antihipertensivo são tão evidentes na evolução da doença renal no diabético, que o tratamento agressivo da hipertensão arterial tem indicação precisa nos pacientes diabéticos com nefropatia.

Tratamento da Hipertensão Arterial

No paciente diabético a escolha do  tratamento antihipertensivo deve levar em consideração seus efeitos sobre as complicações que estes indivíduos apresentam tais como insuficiência vascular periférica ou coronariana, neuropatia autonômica  com hipotensão postural e ou impotência.  Como mencionado anteriormente, não existem dúvidas quanto aos efeitos benéficos do tratamento da hipertensão arterial sobre a evolução da nefropatia diabética. Nesta condição em que a hipertensão arterial provoca um declínio progressivo da função glomerular, o tratamento antihipertensivo ideal seria aquele que alem de reduzir os níveis da pressão arterial, exercesse um efeito protetor adicional sobre o rim. Nos diabéticos que dependem da insulinoterapia, a escolha da terapia antihipertensiva deve também levar em consideração seus efeitos sobre eventuais episódios de hipoglicemia.
 

• Diuréticos

Os agentes diuréticos são bastante utilizados no tratamento da hipertensão arterial do paciente diabético uma vez que se mostram muito eficientes quando utilizados como monoterapia, sendo também pouco dispendiosos. Os diuréticos tiazídicos administrados a pacientes com nefropatia diabética reduzem a excreção urinária de albumina o que parece depender da redução dos níveis pressóricos. No estudo clássico de Parving et al , como parte de um esquema terapêutico que incluía um betabloqueador e hidralazina, os diuréticos contribuiram para reduzir a velocidade de progressão da nefropatia diabética.

Estudos recentes realizados por diferentes grupos, entretanto, fornecem algumas evidências de que o emprego de diuréticos poderia acelerar a progressão da nefropatia diabética, contribuir para um aumento na taxa de mortalidade ou para menor sobrevida de pacientes diabéticos. As razões do encontro destes resultados não são claras, havendo a necessidade de outros estudos prospectivos, especialmente desenhados para a confirmação destes resultados antes que possamos aceita-los como reais.
 

• Betabloqueadores

Em pacientes que se encontram em uso de insulina, o uso de betabloqueadores podem tornar mais graves os episódios de hipoglicemia. Este efeito decorre do fato destes agentes inibirem os sintomas de hipoglicemia além de impedirem a estimulação da glicogenólise pelas catecolaminas.
 

• Bloqueadores dos canais de cálcio

• Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (ECA)

Estudos de Bjork et al demonstraram claramente que, em relação ao metoprolol, o enalapril é dotado de uma capacidade de reduzir de forma mais efetiva a excreção urinária de albumina e de uma capacidade de preservação da função renal evidentemente maior. Também como demonstrado por Lewis e col o uso de uma associação de antihipertensivos que incluía o captopril em cerca de 200 pacientes com DMI e nefropatia diabética clinicamente manifesta, com proteinúria  superior a 0.5g nas 24horas, seguidos por um período de quatro anos, resultou em menor deterioração da função renal  quando comparada àquela observada em igual número de pacientes que obtiveram controle dos níveis pressóricos, através da medicação antihipertensiva que não incluía inibidores da enzima conversora.

Estudo europeu ainda mais recente, coordenado por Viberti, envolvendo 92 pacientes com DMI, seguidos por um período de dois anos, mostram evidências de que, mesmo em pacientes normotensos, portadores de microalbuminúria persistente, a terapia com captopril previne o aumento da taxa de excreção de albumina e retarda a progressão da nefropatia diabética, justificando o uso de inibidores da ECA mesmo em pacientes microalbuminúricos normotensos. Nossa experiência, como a de outros, tem demonstrado que o efeito antiproteinúrico dos inibidores da ECA independe exclusivamente do efeito antihipertensivo. Estudos experimentais em ratos sugeriram inicialmente que este efeito antiproteinúrico pudesse depender de alterações na hemodinâmica intrarrenal. Através da inibição da formação da angiotensina II , os inibidores da ECA acarretariam uma vasodilatação preferencial a nível da arteríola eferente, que teria como conseqüência uma diminuição da pressão capilar intraglomerular e que resultaria em diminuição da albuminúria. Embora este mecanismo possa estar operante em humanos, nossos resultados em pacientes com DMI não evidenciam esta alteração na hemodinâmica renal naqueles tratados com captopril e, assim como outros estudos, são compatíveis com uma ação dos inibidores da ECA na membrana glomerular, aumentando a seletividade à passagem das macromoléculas.

Hipercalemia pode ocorrer durante o uso de inibidores da ECA em pacientes com algum grau  de insuficiência renal , e os pacientes diabéticos, em particular, parecem ser mais predispostos à elevação dos níveis séricos de potássio. O uso de diuréticos em associação com os inibidores da ECA, na maioria das vezes controla a hipercalemia em diabéticos com insuficiência renal.

Referências
 

•  Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 329: 1456-1462, 1993

• Parving HH, Anderson AR, Smidit UM, Anderson AA, Svendsen PA. Early agressive antihypertensive treatment reduces rate of decline in kidney function in diabetic nephropathy. Lancet 1:1175-1178,1983

• Viberti GC, Mogensen CE, Groop LC, Pauls JF. Effect of captopril on progression to clinical proteinúria in patients with insulin dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. JAMA 271:275-279,1994

Zanella MT, Freire MBS, Milagres R, Ferreira SRG, Bonomo PP, Kohlmann Jr O, Ribeiro AB. Blood pressure disturbances in diabetes mellitus. J Hypert 10 (suppl 7) S59-S70,1992.