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Individualização da Imunossupressão em Pacientes Transplantados Renais.

Roberto Ceratti Manfro
Professor Adjunto. Faculdade de Medicina. Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Serviço de Nefrologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Porto Alegre, RS.

Endereço para correspondência: Roberto C. Manfro; Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Serviço de Nefrologia, sala 2030, Rua Ramiro Barcelos 2350; Porto Alegre, RS. 90035-003; FAX: (51) 21018121 e-mail: rmanfro@hcpa.ufrgs.br

A terapia imunossupressora utilizada no transplante de órgãos apresentou importantes avanços nas duas últimas décadas. Ao outrora chamado protocolo clássico com prednisona e azatioprina acrescentou-se a ciclosporina no início dos anos 80 e posteriormente diversas drogas hoje incorporadas a prática clínica: o tacrolimus, os micofenolatos (mofetil e sódico), e as rapamicinas (sirolimus e everolimus). Agentes biológicos foram aprimorados – globulina anti-timocitária – e outros, usando a tecnologia de produção de anticorpos monoclonais, foram desenvolvidos: anticorpos monoclonais anti-CD3 (OKT3), alemtuzumab e os anticorpos anti-receptor da interleucina-2 (basiliximab e daclizumab) (Tabela 1). Adicionalmente, com o Belatacept, atualmente em estudos de fase III, inaugurou-se a era do uso clínico das proteínas de fusão, neste caso bloqueando sinais co-estimulatórios, aqui especificamente na via B7-CD28, essenciais para a ativação das células T. Desta forma os imunossupressores podem ser combinados racionalmente permitindo o uso de agentes que atuam em diferentes etapas da cascata de ativação imunológica que resulta nas reações de rejeição. A estrutura básica dos protocolos de imunossupressão atualmente utilizados está demonstrada na Tabela 2 Deve considerar-se que as associações produzem imunossupressão cumulativa e por conseguinte mais eficiente, no entanto o estado de imunossupressão não deve ser excessivo devido a possibilidade da ocorrência de efeitos colaterais importantes como o surgimento de infecções oportunistas e neoplasias.

Este arsenal de drogas e agentes biológicos também proporcionou a possibilidade de terapias imunossupressoras mais adaptadas às características de determinados grupos de pacientes ou as necessidades individuais. As premissas básicas da individualização da imunossupressão são: (a) os pacientes não são todos iguais em relação aos riscos de desenvolver rejeição ou de perder enxertos; (b) os pacientes apresentam diferenças na susceptibilidade à ocorrência de efeitos colaterais das drogas imunossupressoras; (c) a terapia imunossupressora pode influenciar negativamente co-morbidades significativas que quando presentes podem alterar os desfechos dos pacientes. Partindo destas premissas vislumbram-se dois paradigmas ilustrados esquematicamente na Figura 1, comentados a seguir. Pode-se iniciar com imunossupressão potente e diminuí-la no decorrer do tempo, estratégia mais comumente utilizada e certamente mais adequada para os indivíduos com maior risco de rejeições.

Alternativamente pode-se iniciar a imunossupressão de forma menos intensa e aumentá-la caso venha a ser necessário, como no caso do surgimento de rejeição aguda, por exemplo. Assim sendo, diante da presente disponibilidade de múltiplos agentes, nos protocolos de imunossupressão deve-se considerar a variabilidade dos riscos e a possibilidade de abordá-los de maneira individualizada (1,2).

Os objetivos da individualização da imunossupressão são:

Maximizar os índices de sucesso (sobrevidas de pacientes e enxertos);
Proporcionar aos pacientes enxertos com boa função ao longo do tempo;
Diminuir efeitos colaterais e toxicidades (imunodeficiências e não imunes);
Adaptar a imunossupressão às co-morbidades presentes em cada paciente.

Para que estes objetivos sejam alcançados é necessário que a individualização da terapia imunossupressora leve em conta as características das diferentes variáveis presentes no processo da transplantação. Sendo as principais as relacionadas a seguir:

Ao doador (vivo ou falecido, idade, limites expandidos);
Ao órgão (tempo de isquemia fria, função, histologia);
Ao receptor (compatibilidade nos antígenos do sistema HLA, raça, idade, ocorrência de função retardada);
As drogas imunossupressoras a serem empregadas (efetividade, efeitos colaterais);
As co-morbidades eventualmente presentes nos pacientes (obesidade, cardiopatias, hepatopatias, infecções crônicas);
Ao risco imunológico.

O risco imunológico tem sido, até o presente momento, o parâmetro mais contemplado nas estratégias de individualização. Neste os pacientes podem ser classificados, em relação a um risco padrão arbitrário, como tendo risco diminuído (por exemplo receptores de rins de doadores HLA idênticos e pacientes idosos) ou aumentado (pacientes sensibilizados, re-transplantes, com tempo de isquemia fria prolongado, presença de disfunção inicial do enxerto, raça negra, crianças e transplantes simultâneos de rim e pâncreas). De uma maneira geral os pacientes de baixo risco não necessitam protocolos que produzam imunossupressão intensa, tanto em função de seu bom prognóstico imunológico quanto dos riscos inerentes aos protocolos mais eficientes, especialmente em pacientes idosos (3,4).

Já os indivíduos com risco elevado devem ser manejados com protocolos mais potentes, adaptados a cada condição. Por exemplo, pacientes hipersensibilizados e pacientes re-transplantados muito provavelmente se beneficiem de protocolos que incluam terapia de indução com anticorpos, preferencialmente policlonais ou monoclonais anti-CD3. Da mesma forma pacientes que recebam órgãos submetidos a prolongados tempos de isquemia fria ou que desenvolvam disfunção inicial enxerto possivelmente se beneficiem de protocolos nos quais os inibidores da calcineurina não sejam usados na fase inicial (5) ou o sejam em doses menores (6).

Por fim a individualização pode ter também como base o risco da ocorrência de efeitos colaterais das medicações em indivíduos ou órgãos com determinadas características. Entre estes devem ser destacados o risco da ocorrência de diabetes mellitus, dislipidemias, hipertensão, nefropatia crônica do enxerto, e outras alterações (hipertricose, hirsutismo, alopécia, hiperplasia gengival, obesidade). Os prinicipais efeitos colaterias associados ao uso de imunossupressores estão listados na Tabela 3.

Em face da potência dos atuais medicamentos imunossupressores novas abordagens tem sido propostas para a individualização da imunossupressão, sendo elas: (a) evitar determinadas drogas, especificamente os esteróides (7) e os inibidores da calcineurina (8); (b) minimizar o uso de determinadas drogas, novamente os esteróides (9) e os inibidores da calcineurina (10); (c) retirada de drogas baseado na ocorrência de para-efeitos como nefrotoxicidade, diabetes, dislipidemia, necrose asséptica, hirsutismo, hiperplasia gengival, neurotoxicidade entre outros (11).

As perspectivas em relação à individualização da imunossupressão é que ela passe a ser progressivamente mais utilizada. O arsenal terapêutico atualmente disponível permite combinações racionais de drogas com elevada eficácia que podem ser adaptadas às características individuais dos pacientes. O desenvolvimento de novos imunossupressores (leflunomide, ISATx 247, mizoribine, alemtuzumab, belatacept), alguns em fase de testagem clínica (12), com diferentes mecanismos de ação, eficácia e para-efeitos deverá ampliar adicionalmente as possibilidades de individualização.
Por fim os avanços na identificação de genes envolvidos nas respostas celulares e humorais contra aloantígenos por técnicas de microarrays (13), na monitorização imunológica por métodos genômicos e proteômicos (14) e na determinação de risco, como por exemplo na avaliação dos polimorfismos dos genes de citocinas (15) poderão produzir impacto significativo nas estratégias de individualização com potenciais efeitos benéficos nas sobrevidas de órgãos e pacientes.

Referencias - Tabelas -Figuras