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João C. Biernat, Fernando dos Santos, Ana M.G dos Santos, Maria E.L.dos Santos, Áurea A.    Raubach, Álvaro N.Cruz,  Salete S. Demin e Karen P.Fengler.

"Não oferecemos Hemodiálise fisiológica e nossos pacientes sofrem". 
Carl Kjellstrand (1)

I- AMILOIDOSE POR HEMODIÁLISE

II- BIOFILME  E ENDOTOXINA

III-ÁGUA ULTRA-PURA 

IV- OZÔNIO

I – AMILOIDOSE POR HEMODIÁLISE

A AMILOIDOSE por HEMODIÁLISE ,causada pelo acúmulo de ß2-microglobulina oriunda de endotoxinemia, constitui-se numa tardia e freqüente complicação que incide sobre pacientes submetidos à Hemodiálise .A sua expressão clínica dá-se através de ARTRALGIAS , ARTROPATIAS DESTRUTIVAS, SÍNDROME DO TÚNEL DO CARPO e DEPÓSITOS VISCERAIS de material amilóide.

A existência de AMILOIDOSE por HEMODIÁLISE ( AH ) é conhecida  desde 1975 ,quando  Warren e Otiendo relataram os primeiros casos de SÍNDROME do TÚNEL do CARPO (STC )( 2 ). Inicialmente a STC foi considerada  como uma complicação local decorrente da colocação  de acessos vasculares ;mais tarde,em 1978  Kenzora( 3 ) comprovou que ,na realidade , o que acontecia  era a  deposição local de material amilóide , com compressão do nervo mediano e também teno-sinovite do túnel  do carpo. Neste mesmo ano, Charra e Assenat  relatam pela primeira vez a associação entre depósitos de material amilóide , encontrados na STC, com a ocorrência  de artrite escápulo-humeral, também por amilóide, num mesmo paciente em Hemodiálise (4 ).

Estes achados  iniciais foram  fartamente  confirmados com a descrição de dezenas  de casos em que a presença  de material amilóide  depositado no ligamento transverso do carpo era lugar comum. A identificação do componente primário  do depósito amilóide  ,que passou a ser  um novo tipo de proteína , denominada ß2-microglobulina (ß2M) ocorreu em 1985 ,sendo descrita por Gejyo (5).

Mas até hoje há controvérsias quanto ao verdadeiro significado da deposição de ß2M em pacientes renais crônicos. Há vários relatos de que virtualmente todos pacientes com mais de 7 a 9 anos  de Hemodiálise apresentam  algum tipo de depósito (7 ) . Já  os achados de necrópsia , com estudos específicos , demonstraram a presença de AH em quase 100% dos casos  avaliados( 8 ).

E o curioso é que nem todos pacientes  relatam sintomas , havendo a impressão de que a presença isolada de ß2M, ainda  que necessária , não é suficiente para determinar sintomas. Conforme relatado por Strihou ( 9 ), de Bruxelas , a deposição  de fibrilas ß2M começa  a ocorrer 2 anos após o início de Hemodiálise,  evoluindo de forma assintomática por cêrca de 5 anos após, quando  se iniciam  os sintomas . Por volta de 7 anos de diálise  a prevalência  de AH alcança  100% dos pacientes.

A prevalência   da Amiloidose por Hemodiálise aumenta com o tempo em diálise , havendo relato de 65 % em pacientes dialisados por mais de 10 anos ( 10 ).A idade em que o paciente inicia diálise também é um fator de risco importante para desenvolver a doença , atingindo mais cedo e mais frequentemente os pacientes mais velhos do que os jovens (45 ).

Atualmente considera-se o principal constituinte do amilóide a ß2-microglobulina , que é uma  microproteína circulante com 11,8-kDa ( 9 ).

A doença  progride em 3 estágios :

Estágio 1:Fibrilas de amilóide são depositadas como uma fina camada  numa    cartilagem.

Estágio 2 : os depósitos se estendem até as cápsulas e sinóvia.

Estágio 3 : macrófagos circundam os depósitos , levando à erosão marginal do osso e inflamação ( 9 ).

Na Figura I, abaixo,observa-se a deposição de amilóide na superfície de fibroblasto sinovial(44).

FIGURA1 : Depósitos de ß2M em fibroblasto sinovial como uma linha mais escura assinalada por seta.

Os depósitos têm predileção para o túnel do carpo , ombros , colo de femur e tornozelos. Acredita-se que os depósitos de ß2M estejam relacionados , pelo menos em parte , com os níveis plasmáticos elevados de ß2M, característicos de pacientes com Insuficiência Renal Crônica (10 ).A concentração normal de ß2M situa-se entre 1 até 3 mg/ml ,sendo de 5 a 10 vezes maior em pacientes em Hemodiálise (6).A ß2-M é um composto de cadeia leve das moléculas do MHC,de classe I, estando presente em quase todas células nucleadas.Numa pessoa normal , 95% desta proteína é degradada pelos túbulos renais,havendo retenção com Insuficiência Renal.O acúmulo é sugerido pela presença de pools extra-vasculares e pelo aumento da meia-vida da ß2-M,fatores importantes para amiloidogênese inicial (27).

FISIOPATOLOGIA   DA LESÃO ÓSSEA e ARTICULAR

Dados mais recentes sobre a fisiopatologia de ß2M sugerem que esta anormalidade  progressiva inicia-se bem antes do esgotamento funcional renal .Já em fase pré-dialítica começa a ocorrer a retenção de ß2M e sua deposição no tecido sinovial das grandes articulações , como punhos , ombros e quadris( 12 ).Numa segunda fase  , nos locais de deposição ,passa a ocorrer a formação isolada de fibrilas de amilóide. Nesta etapa não há ainda a modificação da ß2M por produtos finais de glico-oxidação (AGE- ß2M), nem ocorre resposta inflamatória local.

Mais tarde , numa terceira fase , é que a modificação da ß2M por produtos finais da glico-oxidação  induz a uma resposta inflamatória local , atraindo  macrófagos  quimiotaticamente , bem como estimulando  estes macrófagos a produzir  e liberar mais Citocinas. Além disso , a ß2M não modificada  também induz  atividade inflamatória  , pela sub-regulação de Ciclooxigenase-2 e  Metaloproteinase-1

A intensidade da inflamação local parece ser o fator determinante do grau de destruição ósteo-articular , iniciada pela deposição de ß2-microglobulina (12 ).Na Fig. 2 vê-se a captação de ß2M-AGE, através endocitose, por fibroblastos sinoviais(44).
  

Figura 2: A-Captação de ß2M-AGE por endocitose em fibroblastos de sinóvia. As células aparecem como imagens escuras e os pontos brancos o evidenciam processo de endocitose de ß2M-AGE.B-Controle , sem endocitose de ß2M.

FIGURA 3: Endocitose de ß2M e AGE-ß2M da superfície ao núcleo

Myata ( 72 ) comprovou que o complexo AGE-ß2M é o maior componente dos depósitos amilóides  na Amiloidose associada à Hemodiálise. O complexo AGE- ß2M induz  um estímulo quimiotático  aos macrófagos e monócitos circulantes , os quais infiltram  a sinóvia e  o tecido ósseo , estimulando os macrófagos  infiltrados a secretar Interleucina-1 ß  e Fator de Necrose Tumoral-alfa. Tanto a IL-1 ß como o TNF-alfa  sinergizam suas atividades biológicas  para induzir  a liberação de colagenases   das células sinoviais  levando à degradação da matriz e inibição de osteoblastos, resultando  em diminuição da formação óssea  e promoção da diferenciação osteoblástica  , gerando maior reabsorção  óssea. Ainda mais : é possível que leucócitos polimorfonucleares , que são pré-estimulados durante uma Hemodiálise com dialisato contaminado , possam liberar mais citocinas em resposta à  presença do complexo AGE-ß2M e desse modo agravar a Amiloidose associada à Hemodiálise (73).

                QUANDO OCORRE O LINK ENTRE AMILOIDOSE E HEMODIÁLISE ?

O “elo perdido” entre AMILOIDOSE e HEMODIÁLISE  aparece de modo claro e definitivo quando se obtém o conhecimento de que ENDOTOXINAS  presentes no dialisato são capazes de determinar uma resposta inflamatória aguda e  crônica do sistema imune . Assim , estamos diante de mais uma iatrogenia determinada por Hemodiálise. Mais do que 90% do dialisato é composto de água , havendo uma enorme exposição do sangue ao dialisato , suficiente para permitir que produtos derivados de bactérias presentes na água ( ENDOTOXINAS , PEPTIDOGLICANS , EXOTOXINAS)  desencadeiem  uma acentuada reação inflamatória , mediada pela síntese de citocinas pró-inflamatórias (INTERLEUCINA–1, FATOR DE NECROSE TUMORAL, INTERLEUCINA–6 e INTERLEUCINA-8)(13 ).

Pela ativação de monócitos e macrófagos  passa a ocorrer no fígado a produção de MEDIADORES da FASE INFLAMATÓRIA AGUDA  , através da síntese desenfreada de PROTEÍNA C REATIVA , FIBRINOGÊNIO e ß2-MICROGLOBULINA. Este processo poderia , especulativamente , também ser gerador de uma forma de ATEROSCLEROSE  ACELERADA ,recentemente descrita em renais crônicos como M.I.A (Má nutrição, Inflamação, Aterosclerose ) (13 ).Na  Tabela I são elencados os diversos sinais e sintomas de reação inflamatória aguda e crônica induzida por endotoxinas presentes na água ( 71 ).

Tabela I :Complicações da resposta inflamatória aguda e crônica induzida por endotoxinas da água (71 ).

Um estudo de Kaizu ( 14 ) evidencia que os níveis séricos de Interleucina-6 e resposta inflamatória crônica estão significativamente correlacionados com parâmetros que indicam MÁ NUTRIÇÃO , como PERDA DE PESO e redução  de ALBUMINA sérica . Como a produção exagerada de Interleucina-6 pode advir  de uma alta concentração de ENDOTOXINAS , esta complicação tardia de pacientes dialisados  também pode ter sua origem no uso de água bio-incompatível.

continua

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