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Tópicos do Congresso Americano de Nefrologia 2005

Frederico Huzany

Tópicos do ASN – American Society Nephrology 2005

O congresso anual de nefro dos EUA desta vez foi na Filadélfia, o atendimento foi de 12.700 participantes. Um expressivo número de brasileiros, grande maioria paulistas (qual a novidade???) com um considerável número de pôsteres (Brasil 66 posteres) inclusive com apresentação oral – sei a do Miguel – o Miglugra, Burdman, Pecoits – outras???). Sessões iniciavam às 6.15 h da manhã (6ª e sábado) e às 8.00 h nos outros 2 dias, e terminavam as 20.00 h (de 5ª a Sab.) sendo que o congresso terminou Domingo ao meio dia. Antes do congresso sempre ocorrem os cursos de atualização para preparativo para prova de credenciamento ou re-credenciamento em Nefrologia (obrigatório a cada 10 anos).

Como sempre, as atividades interativas foram um sucesso – casos clínicos na área de ácido-básico, diálise, transplante, e glomerulopatias foram discutidos – casos difíceis; mas a taxa de acerto do público era em torno de 70%. Parece que este tal de credenciamento e re-credenciamento tem um grande valor!!!!

A organização do congresso é sempre extremamente super-profissional, transformando este evento em uma atividade de negócio para a ASN aparentemente de alta lucratividade – eles tem participação até nas diárias dos hotéis listados para o evento (informação de congressista). Devido à venda de fitas, vídeos etc, - pela 1ª vez foi proibido fotografar os slides das apresentações – que que é isso?? É para divulgar ou escamotear a ciência??? Bom, rolou muita grana – brindes nos stands ia de caneta personalizada com apontador de laser à conjunto de mouse para lap top e pen drive. Milhares de canetas plásticas etc etc . By the way – breakfast, almoço e jantar por conta dos patrocinadores – era só chegar cedo (antes das 06.15 h p. ex.) e entrar na fila., não dava para todos – tinha que madrugar....

Vamos aos tópicos – serão apresentados por assunto visto (± 20 % da massa total dos assuntos).

Primeira palestra foi do premio Nobel de bioquímica sobre mecanismo de controle intracelular da degradação de proteínas que caducaram ou foram formadas com defeito. Este mecanismo depende da colocação de etiquetas “marcadas para destruição” nas proteínas que precisam ser eliminadas. Esta marcação se faz pela ligação da UBIQUITINA – presente em todas as células (descoberta anteriormente), mas cuja função foi determinada pelo apresentador com suas equipes. Uma vez marcadas as proteínas são reconhecidas pelos proteosomas (assunto do último congresso) que retiram a etiqueta (a ubiquitina volta para ser reutilizada) e degradam a proteína (ou resíduos protéicos) em aminoácidos. A ubiquitina portanto faz parte do sistema de limpeza e higiene do meio intra-celular.

Glomerulopatias:
1. Foi desenvolvido um modelo experimental de GESF (glomeruloesclerose focal e segmentar) através de um anticorpo anti-podocito capaz de promover a GESF com expansão mesangial. Este fato reitera a existência de informação cruzada entre as várias células (e matriz) do glomérulo – endotélio, mesângio e podocito.
2. Foi identificado outra proteína podocitária cuja deficiência causa lesão mínima / GESF. É uma proteína presente na mielina denominada Proteína Mielina Zero ou P0. Esta proteína se expressa também no podocito e está deficiente na neuropatia periférica hereditária Charcot-Marie-Tooth tipo 1b. Estes pacientes podem apresentar uma nefropatia com GESF.

Desapontamentos:

1. Trabalho europeu para verificar se hemoglobina mais alta (Hb de 13 g vs 10,5 g) reduzia doença cardiovascular foi negativo, embora, os pacientes com Hb mais alta apresentaram melhor qualidade de vida.
2. Comparação entre hemodiálise intermitente e contínua no tratamento da IRA, por um grupo francês, não deu diferença no resultado final.
3. Comparação entre sevelamer e acetato de cálcio não mostrou diferença em DCV.

Debates:
1. Debate entre Ronco defendendo diálise contínua (HDC) vs HD Intermitente (por outro nefro) foi inconclusivo. Ninguém conseguiu provar vantagem de um sobre o outro – continuaremos testando.
2. Debate entre defensores do sevelamer - Renagel ( Chertow) versus acetato de cálcio (E. Friedman) foi discretamente favorável ao sevelamer quando é necessario utilizar doses muito altas de cálcio, do contrario o alto custo não parece justificar seu emprego (Friedman). Não existe diferença para mortalidade entre os dois produtos em estudo controlado até presente momento.

IRA. – ocorre em 5% dos pacientes das UTIs, mortalidade hospitalar 60%, 13% dependem de diálise (só?)
Prevenção:
1. Cápsulas de alho (9 g ) foram úteis em prevenir IRA associada ao contaste radiológico por ter propriedades semelhantes à acetil-cisteina (???).
2. Acetil cisteina em metanálise para análise de possivel benefício para evitar IRA de contraste ficou em cima do muro (50 / 50%), o pessoal continua usando, mais porque não faz mal do que por uma utilidade comprovada.
3. Bicarbonato de Na isotônico EV pré e pos estudo radiológico (já publicado) continuou sendo considerado útil.
4. Contraste radiológico hipertônico ou isotônico não parece ser diferente.na incidência de IRA
Diagnóstico:

1. Pequenas elevações de creatinina em pacientes hospitalizados está associado a aumento de letalidade e tempo de hospitalização.
2. Cistatina C parece melhor marcador que creatinina no diag de IRA
3. Aumento da NGAL urinária de crianças pós-cirurgia cardíaca prediz IRA

IRC.
1. 10 % dos pacientes com síndrome metabólica (hiperglicemia, obesidade, hiperlipidemia) apresentam anormalidades renais. A presença de hipertensão incrementa e agrava os achados de disfunção renal. (se não tem hipertensão o diabo não é tão feio assim). = Tratar agressivamente hipertensão nestes casos.
2. Progressão: a fibrose intersticial é uma das responsáveis pela progressão da disfunção renal na IRC. O aparecimento de fibroblastos no interstício seria devido, em parte (36%) a transformação das células epiteliais tubulares em fibroblastos após ruptura da MB tubular e seu contato com fatores do interstício Cerca de 15% são provenientes da medula óssea. O fator mais importante nesta diferenciação é o TGF ß e antagonistas poderiam ter um importante papel na prevenção da fibrogenese. Entre estes fatores dois se destacaram – o BMP 7 (Bone Morphogenetic Protein) cuja expressão ou aumento reduz a fibrose outra proteína que se tem mostrado importante para evitar fibrogenese foi a Fetuina (aquela que impede calcificação vascular etc etc).

Hipertensão Reno Vascular.
1. HRV aterosclerótica apresenta redução da progressão com uso de estatinas vs sem antilipêmicos.

Drogas e medicamentos.
1. Rituximab – está em alta – serve para tudo que não respondeu à terapia convencional – Wegner grave, vasculite crioglobulinêmica – HCV positivo ou negativa, lupus refratário, etc. No Wegner rituximab deu bom resultado com remissão prolongada sem manutenção de citostático por até 3 anos. Após ritx o titulo do ANCA tende a cair e sua elevação prevê recorrência. Rtx deu bom resultado na arterite de cel gigante. Doses pequenas variande de 500 mg 2x no lupus refratário até 1000 mg 4x (1 por mês) nas vasculites.

Amiloidose:
1. Amiloidose Al – bom resultado com a associação de dexametasona e talidomida. Talidomida também foi útil associada no tratamento do mieloma múltiplo.
2. Amiloidose AA – 18 % de todas amiloidoses. Principal causa é a artrite reumatoide, (outras Crohn, bronquiectasia etc.); idade média de aparecimento 46 anos, intervalo médio de doença 17 anos – podendo surgir até após 5 anos. Associado ao aumento do SAA que usualmente paralela a PCR. Método de acompanhamento pelo emprego de cintigrafia com Proteína Amiloide P serica, marcadas com radioisótopos. Prognóstico varia com os níveis sanguineos da SAA se < 10 mg/L melhor prognóstico acima de 50 mg/L vai mal.
3. Prognóstico na HD – se supera os primeiros 90 dias, em geral vai bem como os outros pacientes. Episódios de hipotensão às vezes respondem a DDAVP (vasopressina); afastar insuficiência adrenal – muito freqüente.
4. Transplante renal na amiloidose AA também costuma ir sem grandes intercorrências.
5. As fibrilas do amiloide (qualquer natureza) se tornam resistente a degradação pela incorporação dos GAG (glicosaminoglicanos). Surgiu um inibidor desta ligação que tem resultado em redução da progressão da IR e parece ter bons resultados quando não se consegue reduzir os níveis de SAA. O produto é o Fibrilex dose de 120 mg bid.
6. Afastar sempre amiloidose – que é facilmente executado pela coloração com Vermelho Congo – D. Renal por amiloidose pode ser confundido (se não fizer a pesquisa com VC) com lesão mínima, fibrose intersticial renal, etc.

Transplante:
1. Europa executa 7000 trnsp por ano (só ??).
2. IgA – recorrência aumentada e mais grave - se no pré transplante existir grande quantidade de IgA aberrante e na dependência do polimorfismo do TNF a e da IL 6 (hereditário).
3. Rapamicina - Diabetes pós trnsp. associado aos inibidores da calcioneurina não desaparece quando se faz a troca para sirolimus.
4. Sirolimus tem ação em reduzir fatores pro-fibrose: PAI 1 ( inibidor da ativação do plasminogênio 1) e a AKT1 (proteína kinase associada a atrofia celular) – justificando em parte sua atividade anti-fibrótica e o seu emprego na nefropatia crônica do enxerto.
5. Tolerância – De acordo com Terry Strom a rapa seria um dos poucos dos novos fármacos capazes de favorecer a tolerância, uma vez que os inibidores da calcioneurina reduzem a atividade dos linfócitos efetores e reguladores enquanto a rapamicina poupa os reguladores. Terry acredita que em breve teremos esquemas de induzir tolerância periférica. Em modelos animais já conseguiu tolerância inclusive para ilhotas de pâncreas com “cura” do diabetes. O novo esquema proposto leva em conta que a IL2 é fundamental para sobrevida dos T reguladores e que a IL15 é trófica para os linfócitos efetores, que destroem o enxerto. Bloqueio da IL 15, com anticorpo específico, associado à rapamicina na presença de IL2 foi determinante na indução de tolerância.
6. Uma nova família de proteínas dos linfócitos tem capacidade de estimular sua diferenciação - são as TIM. A ligação da Galectina I com a TIM 3 promove apoptose de Th1 facilitando a tolerância.
7. Transplante renal em pacientes HCV positivos estão associados ao desenvolvimento de fibrose intersticial maior que pacientes HCV neg. Estes pacientes quando tratados no pré transplante (com interferon) e negativaram o HCV RNA evoluem como os HCV negativos. Independente de benefícios hepáticos, negativar o HCV pré transplante parece útil para sobrevida renal.
8. Biópsia renal pós transplante, de rotina, perdeu importância devido ao baixo índice de rejeição sub-clínica com novos imunossupressores (<5%).
9. Nefropatia pelo polioma- Surgiu após novos esquemas de imunossupressão, principalmente FK + MMF. Se manifesta com infiltrado mononuclear, tubulite e inclusão viral intranuclear. Responde a redução de imunossupressor, substituição do FK pela ciclospoirina, redução do MMF, leflunomida (melhor opção) e IgG EV. Parece que algumas quinolonas teriam alguma ação anti-viral. O único anti-viral mais específico é o Cidofovir que em dose baixa se mostrou eficaz com pouca nefrotoxicidade.

Células tronco:
1. Células tronco injetada na IRA experimental resultou em grande redução do tempo de doença PORËM, não foi devido a re-povoação, mas sim aos efeitos anti-apoptótico e anti- inflamatório promovido nas células tubulares.
2. Célula tronco injetado em modelo experimental de Alport foi capaz de induzir a produção de colágeno normal no glomérulo trazendo grande esperança para correção futura desta doença.

Angiogenese e papel em neoplasia (inclusive renal)
Grande atividade no ramo de indutores e inibidores da angiogenese. No capítulo dos inibidores, ficou a informação que estes são os principais responsáveis pela quiescência dos carcinomas in situ por décadas ou pela vida afora. Inibidores relatados: Tunstatina, Arestina, Endostatina, Canstatina e Trombospondina. Níveis aumentados destes elementos impedem desenvolvimento de cânceres.

Vasculites: Ficou comprovado o papel patogenético do ANCA. . Modelo experimental com anti-MPO foi capaz de causar vasculite em ratos e crescentes. A presença de TNF torna o processo mais agressivo e na ausência de polimorfonucleares o processo não ocorre. A vasculite ocorre com antiMPO e neutrofilos, piora com LPS e melhora com anti-TNFa. As vasculites não dependem de linfócitos T efetores mas o sistema de complemento contribui pela via alternativa.
Vascuite aguda tem boa resposta a IV IgG por 5 dias associada a manutenção com ciclofosfamida ou ciclosporina. Após IgG EV observa-se rápida queda dos níveis de PRC e da SAA que persiste por algum tempo. Apesar do papel do TNF na indução das vasculites o uso de anti-TNF demonstrou resposta apenas transitória com infliximab e não resposta com etanercept.
A vasculite depende da ativação de células dendríticas residentes no limite da camada adventícia e muscular. A ativação destas células via TLR – Tol like receptors – por LPS permite que estas células ativem linfócitos T que em contato com miócitos induzem lise.

Água e eletrólitos:
1. A hiponatremia dos maratonistas é de causa variada e está relacionada ao tempo de corrida, ingestão de água durante e ser mulher. A explicação atual está relacionada a manutençao ou ao ganho de peso durante a corrida, uma vez que devido ao esforço os indivíduos consomem grande quantidade de substrato energético (glicogênio) e geram água. A formação de água endógena seria suficiente para evitar hipernatremia, mas se ocorrer oferta forçada hiponatremia vai aparece.
2. A hiponatremia associada ao ecstasy foi associada a liberação do AVP e sede extrema.
3. No tratamento dos eventos hipernatremicos associados ao diabetes insípido nefrogênico, que resulta da não produção de AMP cíclico por defeito do receptor renal do ADH – vasopressina 2 – VR2 – surgiu a hipótese que o Viagra poderia bypassar este bloqueio através do geração de GMP cíclico que faria o papel do AMP – outra aplicação do Viagra.!!
4. O edema resultante da retenção de Na pelas tiazolinidedionas (glitazonas) foi associado a estímulo da reabsorção de Na no túbulo coletor por efeito direto da droga via ativação da PPAR celular.
5. A repleçao do K em hipocalemia pode ser feita sem diferença no resultado com ClK ou sais básicos de K como o citrato ou bicarbonato.

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